[发明专利]一种基于甘油为支化单元的新型两亲性可降解树枝状大分子为载体的抗肿瘤前药及制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及的是一种基于甘油为支化单元的新型两亲性可降解树枝状大分子为载体的抗肿瘤前药及制备方法。

技术背景：

近年来，药物剂型的发展都与高分子密不可分。高分子材料在其中扮演两个重要的角色：充当药物的载体和赋予控制释放功能。目前作为药物控制释放载体的高分子材料和药物分子结合形成了许多高分子药物控制释放体系，即利用天然或合成的高分子化合物包埋药物或其它生物活性剂，以使药物长效释放，或延长药物在体内循环时间，或使药物响应刺激信号释放。作为理想的药物载体应该包括以下几个特点：良好的生物相容性，结构精确可控，分子量分布窄，低的毒性和免疫性，可生物降解性和有高效的药物装载能力。目前作为药物载体的高分子材料如PEG虽然具有良好的生物相容性和低的分子量分布，但是其端基官能化程度低，药物装载能力低。而如HPMA等虽然也具有良好的生物相容性等，但是很难制备出分子量分布窄的体系，阻碍了作为药物体系的效果的重复性，不具有良好的药代动力学行为。而通常为了有高的药物装载能力而采用的树枝状大分子如PAMAM等存在着生物毒性强，生物性差，不可降解的缺点。这些都限制了其作为药物载体的应用。而相对于传统的线型聚合物，树枝状大分子是一类高规整度、三维结构的、具有纳米尺度的一类大分子。它们具有高度支化、高度对称、单分散以及高表面官能团密度等很多独特的性质，呈现出其它物质无法比拟的优点，因此在很多应用领域，尤其是在生物医学领域，受到广泛的关注。树枝状大分子通过重复的逐步反应构建起来。而其构建方法通常可分为发散法和收敛法，以及将上述两种方法结合起来使用的双向合成法。树枝状大分子是一种真正的纳米级分子，其直径范围从G0代到G10代为1～13nm。树枝状大分子的结构、大小、尺寸精确可控，而且通过不平行控制可使树枝状大分子利用不同的反应同时连上药物及靶向基团。通过构建反应可使树枝状大分子的内部形成巨大的疏水空间，而其表层结构却是亲水性的。所有树枝状大分子的这些优点都为树枝状大分子作为药物载体提供了得天独厚的条件。在药物领域的应用中，树枝状大分子至少具有以下诸多方面的优势：(1)具有特殊的表面形状、树枝状结构及表面可带有正电荷，这些特点使其具有结合、浓缩和有效的将药物转运到多种细胞的能力；(2)可设计成双亲性的(内部疏水，外层亲水)大分子，在水溶液中有很高的溶解性并能稳定存在相当长的时间；(3)没有免疫原性，不会引起细胞的免疫反应；(4)无遗传毒性且具有低细胞毒性，不会导致细胞的转化与细胞死亡；(5)可在树枝状大分子外层接上靶向基团直达病变部位；(6)本身具有抗菌性能或者抵抗或杀死某些病毒(包括HIV病毒)的作用。两亲性聚合物的一个分子中同时含有亲水基团和亲油基团，从而使其具有既亲油又亲水的特性。这种两亲性的聚合物在水溶液中可以通过自组装得到以疏水部分为核亲水部分为壳的核壳结构的纳米粒子。两亲性聚合物的疏水链段由于疏水相互作用聚集成纳米粒子的内核，亲水链段在外部形成纳米粒子的外壳。自组装型树枝状聚合物药物输送系统(self-as semblingdendrimer drug delivery system)能选择性地聚集在肿瘤组织部位，树枝状大分子的这些特性使其正在成为一种新型的药物载体以及非病毒基因转移载体而引起人们的广泛关注，成为研究热点之一。中国专利CN 1502646A公开了一种树枝状聚胺酯大分子及其合成方法，其以廉价的哌嗪、丙烯酰氯和二乙醇胺为主要原料，通过简单的酰化和迈克尔加成得到外围官能团为丙烯基或羟基的树枝状大分子，可以在材料、医学、化学等多方面进行应用。中国专利CN 101039620A公开了新的涉及治疗和诊断用树枝状大分子，其涉及基于树枝状大分子的用于疾病诊断和疗法的多功能组合物和系统，包括含一种或多种用于靶向、成像、传感、或提供治疗或诊断物质并监测细胞或组织对疗法的反应的组分。中国专利CN 1629150A公开的可生物降解的紫杉醇前药即是由聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物和紫杉醇键合而成。该前药具有两亲性，能够制成水基制剂，克服了现有紫杉醇制剂水溶性差和过敏反应严重等缺点。

发明内容：

本发明的目的是提供一种基于甘油为支化单元的新型两亲性可降解树枝状大分子为载体的抗肿瘤前药及制备方法。