[发明专利]注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物及其制备方法，尤其涉及一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

单磷酸阿糖腺苷(Vidarabine Monophosphate，Ara-AMP)是阿糖腺苷的单磷酸化合物，是通过人工合成的嘌呤核苷化合物。单磷酸阿糖腺苷能够抑制病毒DNA的合成，具体而言，单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)、阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)，其抗病毒活性主要由阿糖阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，阿糖腺苷(Ara-ATP)三磷酸与脱氧腺苷三磷酸(dATP)竞争地结合到病毒DNAP上，从而抑制了酶的活性和病毒DNA的合成。同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性，而抑制病毒DNA的合成，它还能够抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性，使阿糖腺苷渗入病毒的DNA中，并连接在DNA链3’-OH位置的末端，从而抑制了病毒DNA的继续合成。所以单磷酸阿糖腺苷既是病毒DNA聚合酶活性的抑制剂，又是病毒DNA合成的终止剂，能够双重抑制病毒的复制，有效达到抗病毒的作用。

目前，临床使用的单磷酸阿糖腺苷剂型大都为注射剂型，其中，由于水针剂具有其效快，易于制备的特点，因此被广泛采用，如中国专利CN200410021225.1，即公开了一种单磷酸阿糖腺苷剂及其制备方法，然而相比于水针剂，冻干粉针剂不仅具有良好的疗效，而且在运输，储藏等方面更具有优势，而且现有技术虽有一些对于单磷酸阿糖腺苷冻干工艺和配方的研究，但现有技术中的冻干粉针剂的配方和制备方法普遍存在生产周期长，产量低、操作工艺复杂、技术含量要求高等问题。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于，克服现有技术中存在的不足，提供一种产品质量稳定可控并且操作工艺简单的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法。

为了解决上述技术问题，一方面，本发明的实时方式中提供了一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂，其由单磷酸阿糖腺苷药物溶液冻干而成，该单磷酸阿糖腺苷药物溶液配方如下：

单磷酸阿糖腺苷 100g

甘露醇 25g

磷酸氢二钠 3g

磷酸二氢钠 0.3g

乙二胺四二酸二钠 1g

注射用水 加至2000mL

将单磷酸阿糖腺苷药物溶液配分装成2mL/瓶，冻干制得粉针剂。

另一方面，，本发明的实时方式中还提供了一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

①按照权利要求1中配方称量好所需组分，在无菌条件下溶解并搅拌均匀；

②调pH值范围为7.0～7.5，定容；

③除菌过滤2～3次，收集滤液；

④灌装，冻干；

其中，所述冻干过程依次包括：

预冻，将产品放入预冻至-40℃的冻干柜内预冻，使产品冻结实，预冻时间4小时；

升华，预冻完成且冷凝器温度达到-60℃后，启东真空装置，使系统真空度达到10Pa，并维持1小时。而后启动加热装置，控制物料温度为-20℃。在真空度不高于20Pa条件下，缓慢升华10小时；

升温干燥，待产品升华完毕，产品呈疏松状态，维持物料温度为40℃，真空度10Pa条件保温干燥4-6小时，结束冻干。

由于本发明将预冻温度控制在单磷酸阿糖腺苷溶液共熔点以下10℃～20℃，保持4小时，使药品冻实后再升温，并且由于本发明中升华干燥时的供热量控制得较好，适当放慢了升温速度，控制温度不超过共熔点，因而更好的防止了喷瓶。此外，如果干燥时间过长，也会造成产品外观不合格，因此采用本发明所用的冻干工艺，所得产品质地疏松，加水后迅速溶解，很快恢复药液的原有特性。如果在开始冻结时降温速度快，使制品形成细结晶，密度大，升华受到阻力较大，水分不易蒸发掉，制品会逐渐潮解致使体积收缩而造成外形不饱满或形成团状。如果冻结速度过慢，冰晶成长时间较长，则易发生浓缩，致使药物与溶剂分离、成品结构不均匀。本发明经反复多次试验，制定了本品的最佳冻干曲线，所制得的产品具有足够的强度，不破碎成粉，外形饱满、不萎缩，色泽均匀，含水量低，多孔性好，加水后能迅速复溶。因此，本发明所涉及的制备方法所制得的产品剂量准确，外观优良。

在本发的配方中，由于加入了适量的辅料甘露醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和乙二胺四二酸二钠，能够进一步提高采用本发明所涉及的制备方法制得的冻干产品的外观形状和疏松度，并且使产品的表面更加平整。同时药物性质也更加稳定，便于药物的保藏和运输。