[发明专利]一种含他克莫司的眼用制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体地是涉及一种含他克莫司的眼用制剂的制备方法。

背景技术

他克莫司(FK506)是一种新型强效免疫抑制剂，1989年成功用于肝移植排斥反应的治疗，使排斥反应发生率大大降低，激素用量明显减少，从而减少了激素治疗时相关的危险性。FK506免疫抑制作用较环孢素A强30-100倍，治疗剂量比环孢霉素A低100倍。目前FK506用于防治各种器官移植术后的免疫排斥反应并用于自身免疫性疾病的治疗，成为难治性排斥或出现环孢素A毒副作用时首选治疗药物，治疗初始剂量为0.15mg/kg/d，以后根据全血浓度和病人症状调整药量。但FK506全身用药具有与环孢素A类似的肾、神经系统等毒性，免疫系统过度抑制还可诱发肿瘤，同时血眼屏障的存在使FK506在眼部吸收大大减少，在眼科的临床应用受到很大限制。尤其是FK506全身用药价格昂贵，胶囊1mg为500元人民币，注射液5mg为1500元人民币。每日治疗费用折合人民币约为4500-6000元，对大多数中国人来说无法承担。

眼球作为相对暴露器官，局部用药简易可行并可以避开血眼屏障对眼部药物吸收限制，大大减少用药量。因此，眼的局部用药相对于其它器官具有独特的优势。中山眼科中心陈家祺教授率先开展FK506眼用剂型的开发研究。研制了他克莫司滴眼液、他克莫司滴眼液(乳状液)、他克莫司眼用凝胶、他克莫司眼膏等眼用制剂。建立动物角膜移植排斥模型验证FK506对角膜移植排斥反应的治疗效果，以全血有效治疗浓度2～20ng/ml作为评估局部治疗时组织有效浓度的标准。酶联免疫测定法测定FK506用药后的房水、角膜、结膜和虹膜中的药物浓度。0.05％FK506用药后，1小时房水药物浓度达到高峰，峰值是18.93±6.95ng/ml。0.1％FK506房水浓度峰值在1～2小时之间，2小时的房水浓度是28.33±1.31ng/ml。用药2.5小时后，角膜中FK506浓度>40ng/ml。血液中均未测到FK506。实验结果表明FK506作用于免疫反应早期及T细胞激活和增殖过程，通过抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、IL-4、IFN-γ等活性因子及IL-2R表达，抑制Tc细胞产生。FK506对B细胞增殖分化和抗体产生也有抑制作用，从而抑制机体内细胞免疫和体液免疫过程。治疗组角膜Th、Tc细胞浸润减少，MHCI、II类抗原表达减轻。他克莫司治疗眼表免疫性疾病现已在中国、美国获得发明专利授权。

现有技术中，他克莫司滴眼液是采用他克莫司注射液作为原料，抽去乙醇后，加溶媒溶解，配制工艺复杂，质量标准不易控制，稳定性较差，冷藏条件下只能保存4个月。

在制备含他克莫司滴眼液制剂时，国外有报道使用油剂和脂质体作为溶剂载体，但是具有较强的眼部刺激性，可产生明显的异物、刺痛或烧灼感，患者使用的依从性差。本发明中FK506眼用剂型在充分融解FK506原药同时，具有较好的眼部使用舒适性，适合临床推广使用。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种含他克莫司的眼用制剂的制备方法。

一种含他克莫司的眼用制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)先用无水乙醇溶解他克莫司，他克莫司与乙醇的用量比范围为0.01～0.5g:0.01～2ml；

(2)加入溶解于注射用水中的增溶剂和/或稳定剂；

(3)再加入增稠剂和/或抑菌剂，补加注射用水至所需体积；或再加入溶解好的眼膏基质，得所述含他克莫司的制剂。

优选地，所述的增稠剂选自羟丙甲纤维素、透明质酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、卡波姆、硫酸软骨素、甲基纤维素的一种或一种以上的组合；所述pH调节剂选自氢氧化钠、枸橼酸钠的一种或一种以上的组合；所述的增溶剂选自聚乙二醇氢化蓖麻油、吐温-80的一种或一种以上的组合；所述稳定剂为甘油；所述的抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯、硫柳汞、三氯叔丁醇的一种或一种以上的组合。

所述制剂为滴眼液，所述步骤(3)中，再加入增稠剂和抑菌剂，补加注射用水至所需体积，调节pH值为5.5～7.5；膜过滤除菌，即得含他克莫司的滴眼液。所述增溶剂与他克莫司的用量比为0.03ml～3ml:0.01～0.5g；所述稳定剂与他克莫司的用量比为0.01ml～1ml:0.01～0.5g；所述增稠剂与他克莫司的用量比为0.1g～0.5g:0.01～0.5g；所述抑菌剂与他克莫司的用量比为0.002g～0.5g:0.01～0.5g。