[发明专利]抗病毒药物缬昔洛韦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗病毒药物的合成技术领域，具体涉及抗病毒药物缬昔洛韦的制备方法。

背景技术

缬昔洛韦(Valaciclovir)，化学名为2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-L-缬氨酸盐酸盐，是葛兰素威康公司继阿昔洛韦(Aciclovir)之后研制生产的新型抗疱疹病毒药，它是阿昔洛韦的前药，而经过代谢后生成的阿昔洛韦比直接口服阿昔洛韦的生物利用度要高3～5倍。它还能提高病人的顺从性，减轻带状疱疹患病期间伴发疼痛(ZAP)，现已成功地取代阿昔洛韦作为治疗带状疱疹、生殖器疱疹的一线药。

目前文献(1、Hans SF，Merlin B，Irvine HP.Synthesis of a biologically activeOctapeptide，J.Am.Chem.Soc，1957，19：5697；2、EP 308065)以阿昔洛韦和N-苄氧羰基-L-缬氨酸为原料，经过酰化(在4-二甲胺基吡啶(DMAP)和二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下)、Pd-C催化氢解两步反应的合成路线来制备缬昔洛韦，总产率约40％～50％左右。由于产率不高，而且用到了昂贵且难以买到的DCC和DMAP，因此不太适应于工业生产。

发明内容

本发明的主要目的在于克服现有技术存在的上述不足，提供抗病毒药物缬昔洛韦的制备方法，该方法适应于工业化生产缬昔洛韦，缬昔洛韦的分子结构如下：

本发明提供的抗病毒药物缬昔洛韦的制备方法采用9-卤代乙氧甲基鸟嘌呤与N-苄氧羰基-L-缬氨酸的碱金属盐反应，滤去不溶物，浓缩得到2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-苄氧羰基-L-缬氨酸，然后采用Pd-C催化氢解脱去氨基上的保护基，重结晶后制得缬昔洛韦。

上述方法包括如下步骤：(1)将9-卤代乙氧甲基鸟嘌呤溶解于非质子溶剂里，加热到50～150℃，搅拌中加入N-苄氧羰基-L-缬氨酸的碱金属盐，反应1～3时后，降至室温，继续搅拌，室温下反应12～48小时。(2)停止反应，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩后得黄色油状物。(3)将此黄色油状物溶于甲醇和盐酸的混合溶液，置高压釜中，采用Pd-C催化于2～5atm条件下加氢进行催化氢解24h，滤除催化剂，浓缩，残余物用醇类或醇醚类溶剂重结晶，得缬昔洛韦盐酸盐白色粉末状固体。

上述的9-卤代乙氧甲基鸟嘌呤是指9-氯代乙氧甲基鸟嘌呤和9-溴代乙氧甲基鸟嘌呤。

上述的非质子极性溶剂是指乙腈、丙酮、丁酮，氯仿、二氯乙烷、氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，六甲基磷酰胺等。

上述的N-苄氧羰基-L-缬氨酸的碱金属盐包括N-苄氧羰基-L-缬氨酸锂盐、N-苄氧羰基-L-缬氨酸钠盐、N-苄氧羰基-L-缬氨酸钾盐和N-苄氧羰基-L-缬氨酸铯盐。

上述的9-卤代乙氧甲基鸟嘌呤和N-苄氧羰基-L-缬氨酸的碱金属盐反应投料比为摩尔比1∶1～1.5∶1。

上述的9-卤代乙氧甲基鸟嘌呤和N-苄氧羰基-L-缬氨酸的碱金属盐反应温度范围较宽，较优的条件是先提高温度到50～150℃，反应1～3小时后，再降至室温继续反应12～48小时。

上述的9-卤代乙氧甲基鸟嘌呤和N-苄氧羰基-L-缬氨酸的碱金属盐反应完毕后，产物中的副产物是碱金属卤代盐，碱金属卤代盐不溶于极性非质子溶剂，因此沉淀出来，过滤掉沉淀物，减压蒸出溶剂，得到黄色油状物，主要是2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-苄氧羰基-L-缬氨酸的粗产物。

上述的2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-苄氧羰基-L-缬氨酸的粗产物按照EP 308065专利的方法进行催化氢解反应：2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-苄氧羰基-L-缬氨酸的粗产物溶于甲醇和盐酸的混合溶液，置高压釜中，采用Pd-C催化于2～5atm条件下加氢进行催化氢解24h，过滤，浓缩后的残余物用醇类或醇醚类溶剂进行重结晶，得缬昔洛韦盐酸盐白色粉末状固体。

上述的进行重结晶的醇类或醇醚类溶剂，醇类：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、戊醇、异戊醇，正己醇、环己醇、辛醇、异辛醇；醇醚类：乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚。