[发明专利]氰胺基荒酸二甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，属于精细化工技术领域。

背景技术

氰胺基荒酸二甲酯是西米替丁、依汀替丁的中间体，可广泛用于农药杀虫剂及杀菌剂的中间体。其制备技术一般分为三个步骤：先制备成氰胺基荒酸盐，再进行甲基化反应，最后精制得到成品。

氰胺基荒酸盐的合成一直以来采用氰胺与二硫化碳反应的方法，最早报道于1904年Liebigs Ann.Chem.331：265。

氰胺基荒酸二甲酯的合成报道最早见于1967年Journal of OrganicChemistry，32(5)，该文章介绍了一种用氰胺基荒酸二钾盐为原料，以丙酮为溶剂，与碘甲烷分两步发生甲基化反应得到产品的方法，收率最高为58％。从此后的十多年内，陆续有类似合成方法的报道，如：1977年VonG.Gattow和K.Klaeser用类似的方法一步合成得到产品，收率最高为60％。1987年Schafer，Tann等人用类似的方法，产品最高收率达84％。1990年Scripta Facultatis Scientiarum Naturalium Universitatis Purkynianae Brunensis，20(5)，229-32报道最高收率达78％，同时尝试用二氰基胺、氰胺二钾盐代替氰胺为原料合成产品。

1992年，Kortvelysssi，Gyula等人尝试以氯甲烷为甲基化试剂，并采用溴化十六烷基三甲铵为相转移催化剂，甲基化反应收率达80％以上。1994年，Csermely等人以氰胺、二硫化碳与氢氧化钠或氢氧化钾为原料，在相转移催化剂的作用下反应生成氰胺基荒酸二钠(钾)盐，然后与硫酸二甲酯发生甲基化反应得到荒酸二甲酯(Hung.Teljes，64948)，总收率最高84％。同年PCT9426706较为全面地介绍了氰胺基荒酸二甲酯的合成方法：以荒酸二钾盐或者荒酸甲基单钾(钠)盐为原料，与卤代甲烷或者硫酸二甲酯进行甲基化反应得到产品，其中荒酸盐的合成依然采用氰胺与二硫化碳反应的方法。

2006年，西南大学傅相锴等人发明了以石灰氮(主要成分氰胺化钙)为原料，与二硫化碳、碳酸钠在相转移催化剂的存在下反应生成氰胺基荒酸二钠盐的方法，氰胺基荒酸钠盐再与硫酸二甲酯发生甲基化反应生成成品，并用丙酮精制，总收率达72％。

从以上的相关文献中可以看出：1)氰胺基荒酸盐的制备基本采用氰胺和二硫化碳在有机溶剂中并在碱的作用下反应而得，碱一般为氢氧化钠和氢氧化钾，这个方法制备氰胺基荒酸盐的收率较低；也有采用水相合成的，但是需要价格昂贵的相转移催化剂；2)甲基化反应多采用卤代甲烷或硫酸二甲酯，反应完毕后处理比较麻烦，一般得到固体的粗品后再进行萃取、浓缩、结晶、精制等步骤，才能得到纯度较高的产品。因为该产品本身极易容易引起过敏，产业化操作中稍有不慎就会发生安全事故。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，采用价格低廉的原材料，以简化的工序制得成品。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，以石灰氮为原料，特点是：

首先，将石灰氮加入水中，与二硫化碳在程序升温的条件下反应，生成氰胺基荒酸钙盐；

然后，将氰胺基荒酸钙盐的水溶液与硫酸二甲酯反应，生成氰胺基荒酸二甲酯；

反应完毕后，在氰胺基荒酸二甲酯中加入有机溶剂进行萃取，合并有机溶剂，浓缩干后加入乙醇精制，得到成品。

进一步地，上述的氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，其中，所述石灰氮中含氮量为20％，折合氰胺化钙的含量为57％，氰胺化钙与二硫化碳及硫酸二甲酯的摩尔比为1∶(1～2)∶(1.5～4)。

更进一步地，上述的氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，其中，所述制备氰胺基荒酸钙盐时，先将石灰氮缓慢加入水中，搅拌，然后滴加二硫化碳，滴加的温度在20～30℃；程序升温反应的过程为：30℃反应1小时，35℃反应1小时，40℃反应1小时，46℃微沸状态反应1小时。

更进一步地，上述的氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，其中，第一步成盐反应结束后，过滤，滤饼用热水洗涤，合并滤液转移至反应器中，滴加硫酸二甲酯，进行甲基化反应，所述滴加硫酸二甲酯的温度和反应温度控制在40～60℃，甲基化反应时间为2～8小时。

再进一步地，上述的氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，其中，所述用于萃取的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、或氯仿。

本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：