[发明专利]奥沙利铂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗肿瘤药物奥沙利铂(Oxaliplatin)的制备 方法。

背景技术

奥沙利铂属于铂族金属配合物，是继顺铂、卡铂之后的铂类抗肿瘤药物。奥沙利铂又 名草酸铂，英文名Oxaliplatin，中文化学名：顺式-草酸(反式-1，2-环己二胺)合铂(II) (1)，英文化学名：[cis-oxalato(trans-(-)-1，2，-cyclohexanediamine) platinum(II)]，分子量为397，化学结构式如下：

顺式-二卤环己二胺合铂(II)[Pt(DACH)X₂](2)的化学结构式如下：

其是以反式-1R，2R-二胺环己烷(简称DACH)为载体，草酸根为离解基团的铂(II) 配合物，由瑞士Debiopharm公司开发，1996年10月在法国批准上市。较早报道的合成 均引用铂类抗癌药物如顺铂、卡铂等的经典合成方法[Chemical Reviews 1999，99(9)， 2451-2466]，以K₂PtX₄为起始原料，通过三个步骤来实现：

步骤1：

1molK₂PtX₄+1molDACH→Pt(DACH)X₂+2X^-

X＝Cl、Br、I，DACH＝反式-1R，2R-二胺环己烷

步骤2：

1mol C₂O₄H₂+2molAgY₂→Ag₂(C₂O₄)

Y＝NO₃、SO₄

步骤3：

Pt(DACH)X₂+Ag₂(C₂O₄)→cis-[Pt(II)(DACH)](C₂O₄)(产品)

目前，专利WO2007085957、CN200780006681.0报道，提供了一种从其二卤代铂(II) 前驱体制备草酸根合铂(II)配合物的方法。此工艺的特点是：第一，避免使用银化合物； 第二，能够放量生产；第三，简化了操作工艺，产品纯度容易控制。此方法具体步骤如下：

步骤1：

通过R₄N⁺(OH)^-的水溶液与草酸反应制备得到有机草酸铵盐水溶液。R₄N⁺(OH)^-的结 构式为：

相应的反应方程式：

R₄N⁺(OH)^-+C₂O₄H₂(草酸)→(R₄N)⁺₂(C₂O₄)^2-

R＝烷基或芳基化合物，如乙基、丙基、丁基或苯基

步骤2：

在上述有机草酸铵盐水溶液中加入Pt(DACH)X₂化合物，再加入非水性溶剂 (R₁-CH₂-OH)，在此非均相体系中搅拌反应8-10小时得到奥沙利铂粗品。

相应的反应方程式：

Pt(DACH)X₂+(R₄N)⁺₂(C₂O₄)^2-→cis-[Pt(II)(DACH)](C₂O₄)

非水性溶剂(R₁-CH₂-OH)＝R₁是有机的(烷基或芳基)，优选3个碳或更多，实 例包括：异戊醇(3-甲基-1-丁醇)、叔丁醇和2-辛醇。

步骤3：