[发明专利]小分子苯并三嗪类化合物及以该化合物为有效成份的药物

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的苯并三嗪类化合物及以该化合物为有效成份的药物组合物，以及它们作为内皮生长因子抑制剂在治疗新生血管引起的眼底疾病中的应用。

背景技术

新生血管引起的眼底疾病，包括老年性黄斑病变，近视性黄斑部病变和糖尿病引起的黄斑部水肿等眼病，是目前世界范围发病率最高的疾病之一，研究发现，血管生长因子(VEGF，血管内皮细胞生长因子)在体内的过度作用，是造成黄斑部病变恶化的共同致病因素。在老年性黄斑部病变以及近视性黄斑部病变，它会促进新生血管的生长与渗漏，它也是造成糖尿病以及血管阻塞性网膜病变黄斑部水肿的重要因子。针对这项致病机转，医药界近年来致力研发抗血管生长因子疗法(Anti-VEGF therapy)已初具结果；其中又以抗血管生长因子抗体之发展已到临床应用的阶段。这种疗法的优点是直接作用于不正常的新生血管，较不会像激光或光动力疗法可能伤害到周边正常组织，而比较不会有过度的瘢痕形成，视力进步的机会较大.

目前在美国使用的抗血管生长因子主要有Ranibizumab(Lucentis)和Bevacizumab(Avastin)两种.2006年6月，Ranibizumab(Lucentis)被美国FDA批准并已在全世界很多国家和地区已经上市，用于治疗”湿性”A M D。Ranibizumab是人源化重组抗VEGF单克隆抗体片段Fab部分，可结合所有检测到的VEGF异构体，减少血管的渗透性并抑制脉络膜新生血管(CNV)形成。该药使用方法为眼睛玻璃体内注射，一般每4-6周注射1次。多中心临床研究表明，患者接受Ranibizumab，结果在一年时，95％的”湿性”AMD患眼的视力稳定或提高。另一个药物是Bevacizumab(Avastin)，这是美国FDA批准用于结肠直肠癌的治疗的药物。它是全长的人源化的抗VEGF单克隆抗体。自美国Rosenfeld等报告了采用玻璃体腔注射的方法治疗“湿性”AMD以来，临床报告的结果很好。

但是上述两个药都必须以眼睛玻璃体内注射给药，有一定的治疗风险，特别是眼内注射所可能导致的眼内炎(眼内细菌感染)以及视网膜剥离的风险。而且由于是高分子结构而价格非常昂贵。因此许多制药公司都在加紧研发价格比较便宜且能滴眼给药的新药。尤其是小分子血管内皮生长因子抑制剂的研发已成为当前最热门的领域之一，其中与本发明最为接近的研究是美国TARGEGEN生物制药公司报道的TG100801(美国专利US 2006/0292203 A1)。

该药物是一个血管内皮生长因子多靶点激酶抑制剂，目前在I期临床试验阶段，可用于治疗黄斑变性及其他眼科疾病。

发明内容

本发明的目的提供一种新的具有药用价值的小分子苯并三嗪类化合物。

本发明的另一个目的是提供一种内皮生长因子抑制剂，特别是一种新生血管引起的眼底疾病的治疗药物。

本发明的再一个目的是提供上述化合物，或者其药学上可接受的盐或盐的水合物在制备内皮生长因子抑制剂和眼底黄斑病变治疗药物方面的用途。

本发明的小分子苯并三嗪类化合物用下述通式(甲)或通式(乙)表示：

(甲)

(乙)

其中

每个A可以是独立地由(CH)_0-1、N或O之一构成，也可以部分同第二个环结合，第二个环可以是苯环或杂环；

每个B可以是独立地由(CH)_0-1、N或O之一组成，也可以部分同第二个环结合，第二个环可以是苯环或杂环；当B是(CH)₀时，R₃直接连在相应的环上；

R₀可以是H或C1-C6的烷基；

X₁可以是O，N，S，C，OSO₂，SO，OC(O)，NC(O)之一；

L可以是直链或有支链，或者是含有烯基或炔基的烷链组成的连接结构；