[发明专利]康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物康普瑞汀(CombretastatinA-1)磷酸酯四钠盐的合成制 备，属于制药工程技术领域。

背景技术

癌症已成为仅次于心血管疾病的人类的第二杀手。目前常用抗癌化疗与放疗的方法 可造成对人体不利的严重副反应。康普瑞汀(Combretastatin A-1)系是首次从非洲灌木 Combretum Caffrum的树皮中分离得到的一种多羟基二苯乙烯类天然产物，它是微管蛋 白结合剂，能干扰肿瘤血管内皮细胞的有丝分裂过程，具有很强的抗血管效应、抑制癌 细胞增长、抑制微管蛋白聚集及放化疗增敏作用。康普瑞汀A-1的化学结构式如下所示：

康普瑞汀A-1的水溶性极差，因此不能直接作为药物使用，故制药工程技术中通常 将其设计为康普瑞汀A-1磷酸酯钠盐，而使得该原药改性后具有适合临床应用的良好药 代动力学性质，并对瘤体呈现靶向性。

康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐的化学名为3-甲氧基-6-[(Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯 基]-1，2-苯二醇，CAS号为288847-34-7。研究证实，康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐对所有 癌症模型均显示体内活性，被誉为血管靶向剂(Vascular Targeting Agent，VTA)中的 佼佼者，康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐的化学结构式如下所示：

2001年11月1日，国际专利申请WO2001081355首次公开了康普瑞汀A-1磷酸酯 四钠盐，及康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐的合成步骤，包括两步反应：

(1)康普瑞汀A-1的膦酸酯的合成：

康普瑞汀A-1                                         康普瑞汀A-1的膦酸酯

式中，DIPEA即亚磷酸二苄酯；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；

(2)康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐的合成：

康普瑞汀A-1的膦酸酯                           康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐

式中，TMSCl代表2，4，6-三甲基苯磺酰氯。

用DIPEA与康普瑞汀A-1反应，不仅反应条件较为苛刻，需在-20℃进行反应，不 宜工业化大生产；该方法需要用到毒性高且危害环境的四氯化碳作为反应的引发剂，这 样使得该产品的生产进一步受到限制；同时脱去苄基的方法使用了价格较贵的TMSCl、 碘化钠等，导致了整个工艺成本较高。

发明内容

本发明目的在于提供一种工艺简便、收率高、康普瑞汀A-1利用率高而生产成本低 的康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐的制备方法。

为实现本发明的技术目的，本发明的技术方案如下：

一种的康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐制备方法，按照下述反应路线合成：

康普瑞汀A-1    二烃氧基磷酰氯/溴           康普瑞汀A-1的膦酸酯

康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐

其特征在于：

X包括氯或溴；

所述的R₁与R₂包括氢、叔丁基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、三苯甲基、苯 基、2-硝基苄基、4-硝基苯基；

所述的R₁与R₂优选为氢、叔丁基、苄基；

R₁与R₂为相同或不同取代基。

本发明所述技术方案的具体制备方法如下：

(1)在无水条件下，将康普瑞汀A-1溶于非质子极性溶剂中，在缚酸剂存在条件 下滴加二烃氧基磷酰氯/溴(当R₁、R₂均为氢原子时为氯/溴磷酸)进行反应，反应完毕 后加水终止反应，用非质子极性溶剂萃取出产物，减压浓缩至干得到康普瑞汀A-1的 膦酸酯；

其中，反应时康普瑞汀A-1与二烃氧基磷酰氯/溴的摩尔比为1∶2～1∶1；反应温度 为10℃～30℃，反应时间为1h～4h；