[发明专利]水飞蓟宾和水飞蓟素聚合物胶束的制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域。涉及以两亲性聚合物为载体的水飞蓟宾、水飞蓟素胶束制剂的制备方法及其应用。

背景技术

水飞蓟素(Silymarin，SM)是天然的黄酮木脂素类化合物，为菊科植物水飞蓟的果实经提取精制而得到的混合物，具有直接清除活性氧、抑制5’-脂氧化酶、保护肝细胞膜、促进被损伤肝细胞合成DNA及结构蛋白、免疫调节和抗肝纤维素化等药理作用，该药毒性小，无致畸和诱变作用，在降血脂、防治动脉粥样硬化、预防脑缺血、抗血小板聚集等方面显示出可喜的效果，近年来药理作用研究还表明其具有抗肿瘤、治疗肺损伤、心肌细胞损伤等作用。故水飞蓟素是一种具有良好应用前景的药物。水飞蓟素中主要成分为黄酮木脂素类化合物及少量脂肪油、脂肪酸等。黄酮木脂素类化合物是其有效成分，包括水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟亭、水飞蓟宁等，其中水飞蓟宾(Silybin，SLB)为主要药效成分，这类化合物水溶性很差，口服生物利用度很低。

目前上市的水飞蓟素制剂为片剂、胶囊、颗粒剂等口服制剂。有关提高水飞蓟素口服生物利用度的研究主要是采用固体分散体技术，如将其制备成PEG共聚物、PVP共聚物、β-环糊精包合物等，但这些方法对水飞蓟宾、水飞蓟素溶出度的提高有限。还有很多文献报道，将水飞蓟宾、水飞蓟素制备成磷脂复合物，复合物在一定程度上可以改善水飞蓟素的脂溶性并将其制备成胶囊，如国产的水飞蓟素胶囊(商品名：水林佳)，但其溶出度仍不够理想。而对水飞蓟宾口服制剂的研究主要是制备缓释固体制剂。对该类药物口服肝靶向性的研究较少。

近年来，纳米制剂用于提高难溶性药物的口服吸收越来越引起人们的关注。中国专利申请水飞蓟素口服微乳组合物(CN316898A)，使用了大量的油相及较高剂量的表面活性剂，从而提高了生物利用度。但对于肝病患者，长期服用大量的油会加重肝脏的负担，而且长期服用较高剂量的表面活身体性剂对有伤害；中国专利申请含水飞蓟提取物的前体脂质体制剂及其制备方法(CN1561992A)，将药物、磷脂和表面活性剂溶于有机溶剂形成类脂质溶液，加入到水溶性载体中，除去有机溶剂，形成前体脂质体，提高了口服生物利用度。但表面活性剂长期使用会有一定的副作用；另外磷脂的价格较高，该方法制备的制剂成本大。徐希明等(徐希明、朱源、李强等，J中国药学杂志，2005，40(24)，1874-1876)制备了以聚维酮-磷脂-胆酸盐三元胶束，提高了水飞蓟宾在大鼠体内的生物利用度；何军等(何军，奉建芳，侯世祥等，J中草药，2004，35(8)，864-866)制备了以大豆磷脂、Poloxamer 188、甘油为载体的水飞蓟素固体脂质纳米粒，提高了口服生物利用度，但都用到大量的表面活性剂和磷脂。

同时，纳米制剂注射给药也是提高药物肝靶向性的重要方法。目前，对水飞蓟宾注射制剂的研究主要是采取各种增加溶解度的方法，如中国专利申请水飞蓟宾注射剂CN1762345，将药物制备成盐、加入潜溶剂、助溶剂进行增溶，或将水飞蓟宾与碱性增溶剂形成的复合物。由于成盐需要强酸或强碱条件；通过与药物形成络合物而增加药物溶解度的助溶剂，这些方法的安全性不易保证。中国专利申请CN101317840，制备了小麦醇溶蛋白与水飞蓟宾的肝靶向纳米组合物，但蛋白载体存在免疫安全性的问题。

发明内容

本发明的一个目的是提供可用于口服或注射的水飞蓟宾、水飞蓟素胶束制剂，该胶束制剂由两亲性聚合物作为载体制备而成，不含表面活性剂和油类，口服该制剂可显著提高药物的生物利用度，注射则可实现药物的高度肝靶向性，从而提高药物疗效。

本发明的另一个目的是提供该胶束制剂的制备和使用方法。

选用一种性质优良的两亲性聚合物作为胶束的载体，采用合适方法制备水飞蓟宾、水飞蓟素胶束溶液或固体粉末、或块状物。

所述的两亲性聚合物其特征在于：具有两亲性的合成或天然聚合物及其衍生物，包括聚丙烯酸类共聚物、聚氧乙烯类共聚物、聚乙烯醇类共聚物、聚乳酸类共聚物、壳聚糖类两亲性衍生物等。

所述胶束溶液的制备方法，包括下列步骤：将所述两亲性聚合物与水按一定比例溶解或分散，得到聚合物胶束；将水飞蓟宾、水飞蓟素用药学上可接受的有机溶剂溶解后，与上述聚合物胶束混合得预制溶液。将预制溶液经超声或高压均质法处理后，采用透析、超滤或蒸发除去有机溶剂，制得粒径为10~1000nm的水飞蓟宾、水飞蓟素胶束溶液；或将预制溶液经旋转蒸发于瓶壁上形成薄膜后，以水搅拌复溶或分散，经超声或高压均质法处理，制得粒径为10~1000nm的水飞蓟宾、水飞蓟素胶束溶液；