[发明专利]比伐卢定的液相合成方法

权利要求书

1.比伐卢定的液相合成方法，其特征在于依次包含下列步骤：

首先，用液相法逐步合成三个全保护片段，即：

“片段A”，N-端全保护的6肽：R¹-D-Phe-Pro-Arg(R²)-Pro-Gly-Gly-OR³，

“片段B”，中段全保护的6肽：R¹-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp(R⁴)-Phe-OR³，

“片段C”，C-端全保护的8肽：R¹-Glu(R⁴)-Glu(R⁴)-Ile-Pro-Glu(R⁴)-Glu(R⁴)-Tyr(R⁵)-Leu-OR³；

然后，将“片段B”和“片段C”缩合，得到“片段D”，即C-端全保护的14肽：R¹-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp(R⁴)-Phe-Glu(R⁴)-Glu(R⁴)-Ile-Pro-Glu(R⁴)-Glu(R⁴)-Tyr(R⁵)-Leu-OR³；

接着，将“片段A”和“片段D”缩合，得到比伐卢定的全保护20肽：R¹-D-Phe-Pro-Arg(R²)-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp(R⁴)-Phe-Glu(R⁴)-Glu(R⁴)-Ile-Pro-Glu(R⁴)-Glu(R⁴)-Tyr(R⁵)-Leu-OR³；

最后，脱除上述全保护20肽的所有保护基团R¹～R⁵，得到比伐卢定的粗品，进一步纯化得到比伐卢定纯品，即：D-Phe-Pro-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu；

所述保护基团R¹～R⁵是——

R¹＝叔丁氧羰基，苄氧羰基，或9-芴甲氧羰基；

R²＝4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基，2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基，2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基，硝基，苄氧羰基，或双苄氧羰基；

R³＝甲基，苯基，苄基，或(CH₂)_nCH₃，其中n取1-4，分别为：乙基、丙基、丁基、戊基；

R⁴＝苄酯，或叔丁酯；

R⁵＝苄基，或叔丁基。

2.根据权利要求1所述的比伐卢定的液相合成方法，其特征在于：脱除所述全保护20肽的所有保护基团的方法是，用碱脱除C-末端保护，用酸脱除N-末端及所有侧链保护基。

3.根据权利要求2所述的比伐卢定的液相合成方法，其特征在于：用三氟乙酸-三异丙基硅烷溶液一次性脱除所述全保护20肽的两端及侧链的所有保护基团。

4.根据权利要求1所述的比伐卢定的液相合成方法，其特征在于：采用高效液相色谱对所述比伐卢定粗品进行纯化。