[发明专利]一种N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及苯丙氨酸衍生物医药中间体及产品的制备方法，尤其一种N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸(那格列奈)的制备方法。

背景技术：

那格列奈(Nateglinide)是一种用于治疗II型糖尿病的新型口服降糖药，最初由日本味之素、山之内和Rousel-Morishifa公司共同开发，于1999年在日本上市，后由诺华公司于2001年在美国推出。它是新型非磺酰脲类口服降血糖药，属于D-苯丙氨酸衍生物，直接作用于-细胞，通过刺激胰岛素从胰腺中的分泌来降低血液葡萄糖水平。胰岛素释放的程度是葡萄糖依赖的，在葡萄糖低水平时作用消失。临床上主要用于治疗饮食和锻炼控制无效的II型糖尿病患者，具有起效快，持续时间短，作用仅集中于与饮食有关的葡萄糖负荷，引起心血管副作用小和低血糖发生率低等特点。

那格列奈(Nateglinide)的化学名为：N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸，CAS号为：105816-04-4，化学结构式为：

欧洲专利0196222(1986)和J.Med.Chem(1989)，vol.32：P1436～1441早报导了那格列奈的合成。后来又有多篇关于合成和工艺优化的文献和专利。本专利中所涉及的反应，文献报道的合成方法主要有：1.利用反式-4-异丙基环己甲酸与DCC和N-羟基琥珀酰亚胺反应生成活性化合物再与D-苯丙氨酸甲酯反应制得那格列奈(EP0196222(1986)和J.Med.Chem(1989)，vol.32：P1436～1441)。2.将反式-4-异丙基环己甲酸与DCC和N-羟基琥珀酰亚胺反应生成活性化合物再与D-苯丙氨酸甲酯反应制得那格列奈的甲酯化合物，再经水解得到那格列奈产品(US 4816484)。3.日本专利用反式-4-异丙基环己甲酸与五氯化磷反应制得反式-4-异丙基环己甲酰氯，再在DCE环境下与D-苯丙氨酸反应制得那格列奈(JP7017899)。4.利用反式-4-异丙基环己甲酸与烷基酰氯反应生成反式-4-异丙基环己甲酸酐，再与D-苯丙氨酸反应制得那格列奈(WO 2004018408)5.以反式-4-异丙基环己甲酸与草酰氯在二氯甲烷溶剂中反应制得反式-4-异丙基环己甲酰氯，D-苯丙氨酸与HMDS(N，O-2-三甲基硅烷)和MeCN反应制得D-苯丙氨酸缩合物，然后二者在乙腈溶剂中反应制得那格列奈(WO 2007113650)。以上几种方法主要存在以下缺点：1.反应步骤较长，使得成本较高；2.反应中要用到缩合剂，保护剂，使得步骤变长，成本增加.所选择的卤化剂毒性较大，后处理较麻烦，而且会部分改变原料的反式构型。

发明内容：

本发明的目的是为了改进现有操作复杂、反应条件苛刻、反应步骤长产率低、成本高等不足，而提供一种条件温和、操作简便、高效、低成本的一种N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸(那格列奈)的制备方法。

本发明的技术方案为：一种N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸的制备方法，其具体步骤为：

A.卤化反应：将反式-4-异丙基环己甲酸(IV)、卤化剂(V)和反应溶剂按摩尔比为1∶1.5～5.0∶5～20置于反应瓶中，控制温度为5～60℃搅拌反应3-25h，尾气干燥后用碱液吸收，减压蒸馏，收集馏分制得反式-4-异丙基环己甲酰氯(III)；

B.成酰胺反应：将D-苯丙氨酸(II)、碱液、反应溶剂于反应瓶中，搅拌下加入反式-4-异丙基环己基甲酰氯(III)，其中所述的D-苯丙氨酸、反式-4-异丙基环己基甲酰氯、碱液(以溶质计)、反应溶剂的摩尔比为1∶0.5～2.0∶1.0～2.0∶10～30；加毕控制温度为0～50℃反应1-15h，反应结束加水溶解，用酸进行酸化处理后，过滤得到N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸(I)。

上述步骤A中所述的卤化剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或草酰氯，优选卤化剂为草酰氯；反应溶剂为丙酮、正己烷、环己烷、石油醚、四氢呋喃或二氯甲烷中的任意一种或两种，优选正己烷或环己烷；步骤B中的反应溶剂为丙酮、水、正己烷、环己烷、四氢呋喃或二氯甲烷中的任意一种或两种，优选水和/或丙酮。

优选所述的反式-4-异丙基环己甲酸、卤化剂、反应溶剂的摩尔比为1∶1.5～3.0∶10～15；所述的D-苯丙氨酸、反式-4-异丙基环己基甲酰氯、以溶质计的碱液、反应溶剂的摩尔比为1∶0.8～1.5∶1.0～1.2∶15～25。