[发明专利]升华法分离和提纯4-羟基-3-硝基吡啶

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备技术领域，特指升华法分离和提纯4-羟基-3-硝基吡啶，本发明比湿法分离方法(例如重结晶法)收率高、能耗低而且没有废水，具有社会和经济双重效益。

背景技术

吡啶及其衍生物是合成杂环类化合物农药、医药的重要中间体。用吡啶环替代苯环后得到的化合物往往具有更高的生物活性或更低的毒性。近年来，人们用各种杂环特别是用吡啶基团替代已有品种分子结构中的苯环或在已知的含吡啶基团分子中引入其它基团进行衍生化，以期得到新的活性化合物。硝化反应是获得硝基和氨基这两个含氮官能团、也是得到为数众多的吡啶衍生物的重要原料的重要手段。4-羟基-3-硝基吡啶是合成β-咔啉的衍生物和1L-8受体拮抗物的原料。在国外网上销售的4-羟基-3-硝基吡啶质量分数＞97％；国内生产的4-羟基-3-硝基吡啶质量分数＞97％而＜99％。现有技术中用重结晶法提纯4-羟基-3-硝基吡啶，溶剂是水、乙醇或水和乙醇的混合物。重结晶法的缺点是效率低、收率低、能耗高而且不可避免有污水排放而影响环境。4-羟基-3-硝基吡啶具有升华特性，升华特性来源于它的分子内氢键结构，降低了分子间作用力，因此在相同温度下，它的分压比其他异构体高，足以实现分离和纯化的目的；这就为用升华法分离和提纯4-羟基-3-硝基吡啶建立了坚实的基础。升华法属于干法，不需溶剂、也就不需要回收或处理废溶剂，因此收率高、无污水排放。不需对大量溶剂加热和冷却，也就节省了能源消耗。

发明内容

本发明的目的是提供一种工艺方法，用来分离和提纯4-羟基-3-硝基吡啶，以克服现有技术效率低、收率低、能耗高、污染环境等缺点。

本发明可将质量分数为95.0％～98.6％的4-羟基-3-硝基吡啶粗品(粗品中含有4-羟基-3-硝基吡啶的其他异构体、其他有机物和无机盐)，无机盐质量分数≤18.8％；在机械真空泵减压下，加热使4-羟基-3-硝基吡啶升华，得到的升华产物是不含无机盐的提纯的4-羟基-3-硝基吡啶，经高效液相色谱分析测定，用质量分数为95.0％的粗4-羟基-3-硝基吡啶，经过升华提纯到质量分数＞98％，收率＞95％；用质量分数为98.6％的粗4-羟基-3-硝基吡啶，经过升华提纯到质量分数＞98.6％，收率＞95％；在常压(大气)下，加热使4-羟基-3-硝基吡啶升华得到的不含无机盐的4-羟基-3-硝基吡啶升华提纯产物质量分数＞99.7％。

实现上述发明目的技术方案为：

将4-羟基-3-硝基吡啶粗品在常压(大气)或减压下，加热到150℃～210℃使4-羟基-3-硝基吡啶升华，而残留挥发性较差的和不具有挥发性的杂质，气化的4-羟基-3-硝基吡啶经冷凝得到提纯的4-羟基-3-硝基吡啶(常压是指升华过程自始至终都在常压下进行；减压是指升华过程开始处于常压下，在启动真空泵减压后将升华容器中减压到1～5×10³Pa的压强[1～5×10³Pa是升华过程最后可维持压强稳定的范围])。从4-羟基-3-硝基吡啶升华特性和升华速度的数学模型研究已知：加热温度过低，4-羟基-3-硝基吡啶的气化速度太低；过高的温度将导致4-羟基-3-硝基吡啶升华产物中有机物杂质含量增加，甚至导致4-羟基-3-硝基吡啶分解。由于升华过程中，升华的速度决定于温度、升华物质的表面积和物质所处的压强，相关参数就是：温度、压强和升华物质的表面积。对于4-羟基-3-硝基吡啶粗品质量/容器截面积＜0.20g·cm^-2，常压或减压下，升华时间≤4小时，加热升华到目测不再有升华物产出为止(根据物料的量、升华物料的表面积、温度和压力而有变化)。选用常压(大气)可以得到更好的分离效果和纯度更高的4-羟基-3-硝基吡啶；选用较高的真空度可以提高生产速度；减压下温度150～200℃；常压下温度200℃～210℃。

具体实施方式

以下各实施例中4-羟基-3-硝基吡啶粗品的使用量为0.29g～0.51g。样品容器的截面积为2.5cm²。加热升华时间＜4小时(根据物料的量、升华物料的表面积、温度和压力而有变化)。在减压下，升华过程的终止以目测到不再有升华物产出为止；在常压下，升华过程为4小时。

工艺中其他各项条件的参数如下：

A.原料(4-羟基-3-硝基吡啶粗品)：

(1)4-羟基-3-硝基吡啶：质量分数98.6％；不含无机盐；

(2)4-羟基-3-硝基吡啶：质量分数95％；不含无机盐；