[发明专利](2S，3aS，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化工合成方法，具体涉及一种化合物(2S，3aS，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(I)的合成方法。所述(I)的结构如下：

背景技术

(2S，3aS，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(I)是合成强效和长效的血管紧张素转换酶抑制剂培哚普利(V)的重要中间体。

专利US4914214描述，(I)的羧基用苄基保护后再与N-[(S)-乙氧羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸(VI)在1-羟基苯并三唑(HOBT)和二环己基碳二亚胺(DCC)存在下反应，反应物再用Pd/C催化加氢脱去苄基，即得到培哚普利(V)。

(I)的合成文献报道的有的1，3-丁二烯法(Bull Soc Chim Fr.1996，4：1315-1317，EP 267,098)、乙酯还原法(Drug Design and Discovery.1992，9：11-18)、直接还原法(US4,404,206)和分子内缩合法(EP 1,323,729)等。

上述方法共同的不足之处是合成步骤长，总收率低；乙酯还原法和直接还原法所用原料为S-吲哚啉-2-羧酸(VII)，它需要通过拆分的方法制备，很不经济；而且涉及到苯环的加氢，在乙酯还原法中用到了昂贵的铹催化剂，而直接还原法虽然用了相对便宜的Pd/C催化剂，但需要在较高的压力(5MPa)下进行，对设备的要求较高。

专利CN1753906提到了化合(IV)的合成方法，但其原料化合物(III)仅仅局限于L-丝氨酸的3位碘代化合物(X＝I)。

其中，X、R₁和R₂如前所述。

发明内容

本发明的目的是提供一种(2S，3aS，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(I)的合成方法。本发明可以克服传统技术合成步骤长，总收率低的不足，采用能市售的且廉价的化合物(II)和化合物(III)，通过两步合成反应，且在比较温和的反应条件下，即得到了权利要求的目标物(2S，3aS，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(I)。步骤简单，成本降低。

完成上述发明任务方案是，一种(2S，3aS，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成方法，该(2S，3aS，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的结构如结构式(I)：

其反应步骤是：

(1).1-(1-环己烯-1-基)-吡咯烷(II)与3-卤代-L-丝氨酸(III)在非离子极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺，DMF)中于10～40℃温度下反应；(II)与(III)的摩尔比为1:1～10，最好为1:1～1.2；溶剂量为(II)与(III)质量之和的1～10倍(体积毫升：质量克数)，最好为3～4倍。

(2).再通过浓缩、酸化、萃取等过程，得到化合物(IV)。如反应式1所示。

其中，X为卤素原子(选自：F、Cl、Br、I)，R₁为烷基(C₁～C₄)或苄基，R₂为氨基保护基(如乙酰基，叔丁氧羰基等)。

(3).化合物(IV)在沸腾的盐酸溶液中环化；

(4).再浓缩后在冰醋酸中用Pd/C催化剂加氢；

(5).然后通过过滤、浓缩和重结晶等步骤，得到目标化合物(2S，3aS，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(I)，如反应式2所示。

其中，X为卤素原子(F、Cl、Br、I)，R₁为烷基(C₁～C₄)或苄基，R₂为氨基保护基(如乙酰基，叔丁氧羰基等)。

以上方案中，所述的第(2)步骤中，合成化合物(IV)的中间体(III)为3-卤代-L-丝氨酸；

合成化合物(IV)的温度为10～40℃，最合适的温度为20～30℃；合成化合物(IV)的溶剂为非离子极性溶剂，如二甲基甲酰胺、乙腈等。

以上方案中，所述的第(4)步骤中，合成化合物(I)的加氢压力为0.1～5Mpa；

合成化合物(I)的加氢催化剂为钯、铂、铹、钌或镍，比较合适的催化剂为钯。

本发明克服了传统技术合成步骤长，总收率低的不足，采用能市售的且廉价的化合物(II)和化合物(III)，通过两步合成反应，且在比较温和的反应条件下，即得到了权利要求的目标物(2S，3aS，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(I)。步骤简单，成本降低。