[发明专利]芳基(乙)丙酸抗坏血酸酯,其制备方法及含有它们的药物

说明书

技术领域

本发明涉及新的非甾类抗炎药物的酯类衍生物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。具体地讲是 属于芳基(乙)丙酸的抗坏血酸酯类衍生物以及其与可药用酸或碱的加成盐，其制备方法以及含有它们的药 物组合物。

背景技术

以布洛芬为代表的非甾类抗炎药物是近年来发展最为成功的解热镇痛药物之一。它们除抗炎作用外， 又具显著的镇痛、退热作用及很好的安全性；不仅适于成年人同样适用于老年人和婴幼儿服用。在国外布 洛芬已成为解热镇痛药的主要品种，广泛用于安全性要求很高的非处方药(OTC)，被视为比扑热息痛、 阿司匹林更具有发展前景的品种之一。

但这类药物普遍存在水溶性较差、刺激肠胃道、吸收慢、生物利用度低、起效相对较慢等不足，对儿 童、老年人和不能吞服固体制剂的患者也带来诸多不便。

为改进制剂的产品溶解性及给药途径问题，提高产品的稳定性和生物利用度，加快起效速度，现有技 术中已公开了大量的各种改良技术。CN99800474.X公开了一种含有水溶性酮基布洛芬盐的药用制剂及其 应用；CN00807563.8公开了一种可饮用布洛芬药物悬浮液；CN02109536.1公开了一种布洛芬三氮唑核苷 酯及制备方法和用途；CN02110476.X公开了酮基布洛芬与β-环糊精或其衍生物包合物的制备方法； CN02115459.7公开了聚己内酯-布洛芬组合物及其制法和用途；CN02821502.8公开了布洛芬盐乳化剂和 包含其的霜剂制剂；CN03139116.8公开了一种布洛芬糖缀合物及其制备方法和应用；CN03144095.9公开 了含有布洛芬和盐酸伪麻黄碱的液态软胶囊；CN03145504.2公开了精氨酸-布洛芬混合物的制法和用途； CN03805774.3公开了用于硬壳胶囊的布洛芬溶液；CN200410014369.4公开了一种新的制备布洛芬精氨酸 盐的方法；CN200410021005.9公开了布洛芬酯、可药用盐及其制备工艺以及它的药物组合物； CN200410021590.2公开了丁香酚布洛芬酯药用化合物及其制剂和制备方法；CN200510024043.4公开了一 种布洛芬糖衍生物及其制备方法和应用；CN200510026269.8公开了一种制备2-芳基乳酸酯及萘普生、布 洛芬的方法；CN200510040242.4公开了苯氧布洛芬钙的清洁生产方法；CN200510060924.1公开了一种水 分散性纳米级布洛芬注射制剂及其制备方法；CN200510096990.4公开了右布洛芬氨基酸盐制备方法和应 用；CN200610038794.6公开了含葡萄糖酸锌、布洛芬和马来酸氯苯那敏的软胶囊组合物； CN200610044134.9公开了含有布洛芬的注射剂及其制备方法；CN200610044528.4公开了含有酮基布洛芬 的注射剂及其制备方法；CN200610090025.0公开了一种儿童适用的精氨酸布洛芬药剂；CN200610129620.0 公开了一种精氨酸布洛芬盐的制备方法；CN200610130587.3公开了布洛芬口腔溶解片及其制备方法； CN200610170923.7公开了布洛芬输液制剂及其制备方法；CN200680001752.3公开了包含右布洛芬作为有 效成分的糖浆剂组合物及其制备方法；CN200680016935.2公开了增溶的布洛芬；CN200710004659.4公开 了具有改善溶出性能的右旋布洛芬药物组合物及其制备方法；CN200810000637.5公开了一种布洛芬氨基酸 盐注射液及其制备方法；CN200810102110.3公开了一种布洛芬精氨酸盐的制备方法；CN200810105086.9 公开了一种右旋布洛芬的氨基酸盐及其药用组合物。

但将布洛芬类非甾类抗炎药物与抗坏血酸结合，转化为抗坏血酸酯，利用其与可药用酸或碱形成的盐 来改善其溶解特性、起效速度、生物利用度以及血脑屏障穿透性能的研究尚未见任何报道。

发明内容

本发明发明了一种布洛芬类非甾类抗炎药物的酯类衍生物新品种，布洛芬类非甾类抗炎药物的抗坏血 酸酯，及其与可药用酸或碱的加成盐。本发明化合物具有新的结构，因此是新颖的，尤其是具有溶解性好、 生物利用度高、起效快、血脑屏障穿透性能强等有价值的药代动力学特性和能够作为治疗早产儿动脉导管 未闭、脑卒中、缺血性脑损伤、老年痴呆症和某些癌症的药物的有价值的药理学特性。

更具体的说，本发明涉及式(I)化合物，其对映体、外消旋混合物和非对映异构体，以及其与可药用酸 或碱的加成盐：