[发明专利]一种银杏酮酯口服前体脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于口服缓控释制剂领域，具体涉及一种含中药多组分银杏酮酯前体脂质体组合物及制备方法，该冻干粉末可以灌装硬胶囊或制成颗粒剂供口服给药。本发明的前体脂质体可促进难溶性黄酮类药物口服吸收，体内生物利用度是普通片剂的3倍以上。

背景技术

银杏酮酯(GBE50)为新一代银杏叶提取物，含多种有效成分，银杏总黄酮≥44％，银杏黄酮醇苷≥24％，银杏总内酯≥6％，其中银杏黄酮醇苷含槲皮素、山奈酚和异鼠李素，具有改善人体血液循环、扩张冠状动脉和脑动脉作用；有效防止心肌和脑局部缺血，改善老年性痴呆和血管性痴呆高危人群的认知功能，临床上主要用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、脑血栓和缺血性脑中风等疾病。

银杏酮酯中多组分黄酮醇苷难溶于水，结构中均含有多酚羟基，较易氧化、在强碱性条件下不稳定。银杏酮酯普通片剂(或胶囊剂)口服后银杏黄酮与萜内酯多种组分在胃肠吸收机制复杂，由于银杏黄酮醇苷的生物活性较弱，导致体内生物利用度低[张晓丹，马灵芝，银杏叶总黄酮的研究进展.中国心血管杂志，2006，11(5)：385-387]。Bombardelli研究发现，黄酮类化合物与天然磷脂载体有较好的亲和力，两者可结合形成复合物，磷脂黄酮复合物发挥协同治疗作用，能有效预防心脑血管类疾病的发生，增强银杏黄酮治疗心脑血管疾病的疗效。[White TC，Marr KA，Bowden RA.Clinical，cellular，and molecular factors that contribute toantifungal drug resistance.Clinical Microbiology Reviews，1998，11(2)：382-402.]。刘衍兴等研究证明磷脂脂质体对银杏叶乙醇提取物具有明显药理增效作用[刘衍兴，郭辉.磷脂脂质体对银杏叶乙醇提取物药理增效作用实验观察.基层中药杂志，1998，12(4)：35]。

银杏酮酯普通片剂或杏灵颗粒剂口服体内普遍存在黄酮类成分吸收无规律，导致制剂口服生物利用度偏低，为解决上述问题。CN 101019837A公开了银杏酮酯分散片的制备方法，测定总银杏黄酮醇苷的溶出量，由于银杏酮酯中含多种糖类，黏性大且易吸潮，中药分散片制备工艺复杂易产生黏冲、溶出迟缓等问题。CN 1651007A公开了一种杏灵滴丸的制备方法，滴丸剂虽然能适当增加药物释放，但体内血药浓度-时间曲线面积(AUC)与普通片无明显差异，由于峰浓度过高常存在潜在临床用药的安全隐患，专利中未标明测定总黄酮混合物的溶出度还是几种黄酮单一成分。CN 1679519A公开了一种稳定长效的银杏酮酯软胶囊及其制备方法，拟解决药物体内吸收，维持长效作用，发明未公开几种黄酮醇苷体内血药浓度测定方法和药动学。以上剂型仅改变了银杏酮酯的分散状态，并未解决中药黄酮类成分口服跨膜吸收困难的问题。

大部分药物口服给药直接进入血液循环通过肝门系统吸收，脂溶性药物在外源性化合物刺激下与肠粘膜脂蛋白甘油三酯乳糜微粒相互作用，可经过肠淋巴系统途径转运吸收。磷脂、磷脂衍生物、胆固醇等类脂质载体能促进类脂蛋白的形成，使亲脂性药物与类脂蛋白的脂质核心结合，通过淋巴旁路系统转运吸收进入体循环，可避免首过效应、增加药物的口服吸收，延长药物转运进入体循环的时间，达到缓释作用[Caitriona.M.O，Driscoll，Lipid-basedformulations for intestinal lymphatic delivery.European Journal of Pharmaceutical Sciences 2002(15)405-415]

脂质体作为银杏酮酯口服的类脂质载体，可有效包裹黄酮类成分在脂质双分子层，防止酶水解或肝脏首过作用，增强其在胃肠道中的稳定性，易于被肠粘膜吸收。另外脂质体可以使药物被动靶向心肌缺血组织，尤其是梗塞的心肌，为携载银杏黄酮类药物治疗心血管疾病的理想载体。脂质体中亲水性药物组分在制备和储存过程易存在渗漏问题，药物分配在外水相增多，使包封率降低；将药物制成固体前体脂质体，可以提高制剂长期贮存过程药物的稳定性，有效解决普通脂质体的聚集、沉降、融合渗漏和灭菌磷脂的氧化等问题。为延缓药物释放，增强药物疗效，降低副作用，开发银杏酮酯口服固体前体脂质体十分必要，具有重要的理论价值和临床研究意义，其市场前景广阔。

发明内容