[发明专利]卡巴拉汀及其中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗老年痴呆药物酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine tartrate)及其中间体制备方法及所述中间体。

背景技术

酒石酸卡巴拉汀，化学名为(S)-N-乙基-N-甲基氨基甲酸-3-[(1-二甲氨基)乙基]苯酯酒石酸盐，是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，用于治疗轻、中度老年痴呆症，已在国内外临床上使用多年。酒石酸卡巴拉汀结构如式(I)所示：

现有的酒石酸卡巴拉汀的合成工艺有两类：第一类是先合成卡巴拉汀消旋体，然后手性拆分得到目标物；第二类是不对称合成，即将中间体先进行手性拆分，然后经不对称合成得到目标物。第一类合成方法一般都要经由重要中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚来合成得到外消旋体卡巴拉汀。中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的合成主要有三种方法：A、以间甲氧基苯乙酮为原料，先合成得1-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基乙基胺，再经过脱甲基而得；B、以3-羟基苯乙酮为原料，经过与羟胺成肟反应后，将肟还原成伯胺，再经过N-甲基化反应而得；C、中国专利CN1962624A公布了以3-羟基苯乙酮为原料，在催化剂催化下，与N，N-二甲基甲酰胺进行Leuckart反应，得到目标物。A方法需要用氢溴酸或浓硫酸进行脱甲基反应，而氢溴酸或浓硫酸腐蚀性很强，不利于工业化生产；B方法经过三步反应合成得到叔胺，操作复杂，合成周期长，成本高，且选择性差，生成的副产物较多，以致总收率低，约为18％。C方法相对较优，但仍有产物不易纯化，收率偏低的缺点。更重要的是，现有的合成中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的方法皆有如下的缺陷：3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚为两性化合物，在酸性或碱性溶液中均有一定的溶解度，而现有的合成方法所得到的3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚产物需在酸性条件下游离出来，游离时需将溶液调至酸碱的等当点，在生产上调节等当点是非常困难的，故操作不易进行，生产效率不高。第二类方法即不对称合成方法均需要使用较为昂贵的催化剂，这些催化剂也易使终产品重金属含量超标。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种卡巴拉汀新的合成方法。该方法涉及卡巴拉汀新的中间体，包括研发该新中间体制备重要中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚，以便革除制备3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚过程中诸多不利于工业化生产的缺陷，例如要用的腐蚀性很强的氢溴酸或浓硫酸，操作复杂，合成周期长，成本高，选择性差，生成的副产物较多，总收率低，以及要用较昂贵金属催化剂，使终产品重金属含量超标等等。

为解决上述问题，提供下述技术方案。

式II表示的[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺：

式II表示的[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺的制备方法，包括将3-苄氧基苯乙酮与二甲胺盐在低级醇中，经还原胺化得到[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(II)化合物。

式II较好的制备方法，包括如下步骤：3-苄氧基苯乙酮与二甲胺盐酸盐在低级醇中，低温下加入碱，然后加入还原剂，于20℃以上反应至少15小时。

式II优选的制备方法，其中低级醇选自C1-C4直链或支链烷醇中一种或它们的混合物；所述低温即不高于5℃，所述的碱选自碱金属的烷氧化物；所述还原剂为未取代的硼烷金属盐或者氰基或烷酰基取代的硼烷金属盐；反应温度为20℃-80℃，反应时间15-30小时。更为优选的工艺条件是：其中低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或它们的混合物；所述低温-5℃-5℃，碱金属的烷氧化物选自甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢化钠中一种或二种；反应温度为25℃-35℃，反应时间20-25小时。

II表示的[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺用作酒石酸卡巴拉汀的合成中的中间体。

3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(V)的制备方法，包括如下步骤：以低级醇为溶剂，在金属催化剂存在下，[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲胺(II)经常压氢化脱去苄基，即得到(V)；优选工艺条件为：低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中一种或者它们混合物；金属催化剂选自钯炭(Pd/C)或雷尼镍(Raney Ni)。