[发明专利]卡巴拉汀及其中间体的合成方法

权利要求书

1.式II表示的[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺：

2.权利要求1的式II表示的[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺的制备方法，包括将3-苄氧基苯乙酮与二甲胺盐在低级醇中，经还原胺化得到[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(II)化合物。

3.权利要求2的式II的制备方法，包括如下步骤：3-苄氧基苯乙酮与二甲胺盐酸盐在低级醇中，低温下加入碱，然后加入还原剂，于20℃以上反应至少15小时。

4.权利要求3的式II的制备方法，其中低级醇选自C1-C4直链或支链烷醇中一种或它们的混合物；所述低温即不高于5℃，所述的碱选自碱金属的烷氧化物；所述还原剂为未取代的硼烷金属盐或者氰基或烷酰基取代的硼烷金属盐；反应温度为20℃-80℃，反应时间15-30小时。

5.权利要求4的式II的制备方法，其中低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中一种或它们的混合物；所述低温-5℃-5℃，碱金属的烷氧化物选自甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢化钠中一种或二种；反应温度为25℃-35℃，反应时间20-25小时。

6.权利要求1的II表示的[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺用作酒石酸卡巴拉汀的合成中的中间体。

7.3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的制备方法，包括如下步骤：以低级醇为溶剂，在金属催化剂钯炭或雷尼镍存在下，[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲胺(II)经常压氢化脱去苄基，即得到3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚。

8.酒石酸卡巴拉汀的制备方法，包括将3-苄氧基苯乙酮与二甲胺盐经还原胺化得到[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺；将[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺经常压氢化脱去苄基，得到3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚；将3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯经缩合反应，得卡巴拉汀外消旋物，经D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸拆分后与L-(+)-酒石酸成盐，得酒石酸卡巴拉汀(I)。

9.权利要求8的制备方法，包括如下步骤：

以C1-C4直链或支链烷基低级醇为溶剂，在金属催化剂存在下，[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲胺(II)经常压氢化脱去苄基，即得到3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(V)；

将3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(V)与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯在强碱作用下于室温下进行缩合反应，得到(±)-N-乙基-3-[(1-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯(卡巴拉汀外消旋物)；

卡巴拉汀外消旋物经D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸拆分后得(S)-N-乙基-3-[(1-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯；(S)-N-乙基-3-[(1-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯与L-(+)-酒石酸成盐后得酒石酸卡巴拉汀(I)。

10.权利要求9所述的酒石酸卡巴拉汀的制备方法，其中低级醇选自选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中一种或者它们混合物；金属催化剂选自钯炭或雷尼镍；强碱选自氢化钠和/或氨基钠。