[发明专利]聚乙二醇修饰的灯盏花乙素化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种PEG修饰的前药及其制备方法和应用。

背景技术

灯盏花乙素(Scutellarin)，即4’，5，6-三羟基黄酮-7-葡糖醛酸苷，具有清除活性 氧，扩张血管、增加心脏冠脉流量、增加脑血流量、降低脑血管阻力、提高血脑屏障通透 性以及对抗血小板凝集等作用，故可用于心脑血管疾病，如脑梗塞、中风后偏瘫，冠心病 心绞痛等，疗效较好。而且应用于临床20余年来，没有发现其严重的副作用。其现有制剂 有普通片剂、注射剂和注射用粉针。

虽然灯盏花乙素具有重大的应用价值和经济效益，但是它的广泛应用存在着明显的缺 点：灯盏花乙素的水中溶解度低(0.056mg/ml)，半衰期较短(3-4分钟)，口服生物利 用度差(0.4％)，同时，活性也有待进一步提高。利用化学方法修饰灯盏花乙素，克服其 缺点并提高其活性是一个期待解决的问题。

前药的设计可有效地解决某些药物的水溶性和稳定性问题，增加药物的血液存留时 间，改变药物体内分布，提高生物利用度和降低毒副作用。近年来，高分子前药更是引起 了研究者极大的关注。聚乙二醇以其良好的水溶性、无毒、良好的生物相容性和无免疫原 性等其他高分子无法比拟的优点，在前药的合成和制备中占有重要地位。当将聚乙二醇分 子偶联到药物分子时，由于引入了亲水基团，可改善它们在水溶液中的溶解性；由于PEG 分子很长，在其修饰的药物周围产生空间屏障，可减少药物的酶解提高半衰期；同时也可 避免在肾脏的代谢中很快消除提高生物利用度。

CN101095955、CN101095956分别采用聚天冬氨酸衍生物和羧甲基壳聚糖作为原料合 成了一系列灯盏花乙素前药，得到的灯盏花乙素前药的溶解度在25℃水中的溶解度分别为 63～85mg/ml、23～45mg/ml，对溶解度的改善程度较小。

四川大学周庆颂等(中国药学杂志，2006，41(5)，375)用聚乙二醇(PEG)对灯盏花乙素 的羧基进行了修饰，得到不同分子量的灯盏花乙素PEG酯，并进行了药代动力学研究。得 到的灯盏花乙素PEG酯在25℃水中的溶解度为18.7mg/ml，溶解度改善程度较小，而且合 成过程中使用的PEG的量为灯盏花乙素的100倍，分离非常困难，同时，没有进行药效研 究。

中国药科大学张灿等(中国天然药物，2006，4(4)，283)报道了灯盏花乙素酚羟 基用2000分子量的mPEG-SS修饰的化合物，其中灯盏花乙素羧基没有保护。作者提供的 NMR谱上看不到灯盏花乙素的信号，琥珀酸的亚甲基信号也不清楚；质谱信号非常复杂， 没有明确的单一产物质谱图。因此，产物是否已经合成尚有疑问。虽然作者测定了修饰后 产物的溶解度(800mg/mL)，但作者没有进行进一步的药代动力学和药效学研究。

因此，对灯盏花乙素的羧基和酚羟基进行系统修饰，开发出水溶性好，药效高的药物 仍然是一个没有解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供聚乙二醇修饰的灯盏花乙素前药及其制备方法，改善灯盏花乙 素的水溶性，增强其生物活性。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种聚乙二醇修饰的灯盏花乙素化合物，如式(IV)所示，

其中，

X为O或NH；

R₁为C1～10的烷基或优选为C1～6的烷基或

R₂为H或且当R₁为C1～10的烷基时R₂不为H；

R₃或R₄分别为C1～4的烷基；

n为6～200，优选为6～150，进一步优选6～70，换一种说法，即 聚乙二醇修饰起始物聚乙二醇(PEG)的分子量范围为400～10000，优选400～8200，进一 步优选400～4000。

本发明的聚乙二醇修饰的灯盏花乙素化合物，进一步优选如下式(I)、式(II)或 式(III)化合物，

灯盏花乙素的羧基与聚乙二醇单甲醚反应成的灯盏花乙素-聚乙二醇单甲醚-6”-酯

灯盏花乙素的羧基与甲氧基聚乙二醇胺反应成的灯盏花乙素-聚乙二醇(400)单甲醚 -6”-酰胺