[发明专利]一种地西他滨的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及地西他滨(Decitabine，Dacogen)及2′-脱氧核苷衍生物的合成及拆分方法。

背景技术

地西他滨[药物名称：Decitabine；注册名：Decitabine；商品名：Dacogen；药物别名：5-azacd，Azadc；化学名：4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮]为1964年合成的天然核苷2′-脱氧胞苷的类似物，由美国SuperGen公司研制开发成药物。2004年完成III期临床后，将全球研制生产销售开发权转让给MGI药品公司。2006年4月和5月分别由欧洲EMEA和美国FDA批准上市，成为用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综合征(MDS)的有效药物。由于其独特的作用机理，地西他滨治疗卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、白血病等29项之多的临床研究正在进行并表现出了良好的疗效，很有希望成为治疗其他癌症的新药。

地西他滨是DNA甲基转移酶抑制剂和DNA合成抑制剂，具有治疗骨髓增生综合征的临床作用。地西他滨在体内被磷酸化后直接作用于DNA，抑制DNA甲基转移酶，从而使DNA低甲基化，达到控制细胞分化和增殖的作用，实现药物治疗的作用。

地西他滨是阿扎胞苷(5-氮杂胞苷/维达扎，5-azacytidine/Vidaza)的2′-脱氧衍生物，其抗肿瘤疗效远高于5-氮杂胞苷，然而，2′-位脱氧胞苷的合成难度要高很多。5位氮杂胞苷的特殊结构也为其合成带来了很大的困难。因此，到目前为止，地西他滨，即5-氮杂-2′-脱氧胞苷仍然是具有挑战性的合成，尤其是大规模生产更是困难。

地西他滨的合成已经有不少报道，大都得到α-和β-异构体的混合物，色谱柱分离难以扩大生产，总收率低，不能满足实际生产的需要。地西他滨主要有以下几种方法合成：

I、异氰酸酯法(参见A.Piskala，F.Sorm，in Nucleic Acid Chemistry，Ed.L.B.Townsendand R.S.Leroy，1978，Wiley，New York，N.Y.，p443-449)，合成路线如下：

此方法使用贵重金属银的异氰酸盐，糖苷化后再合环，不经济，合成路线较长，而且也要进行异构体的分离，无法用于工业制备生产。

II、阿扎胞苷脱氧法(参见M.J，Robins，J.S，Wilson，T.Hansske，J.Am.Chem.Soc.1983，105(12)，4059-4065)是从5-氮杂胞苷出发，脱去2′-位的羟基而得到地西他滨。

式中：TiPSCh：1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷

TTMSS：三-(三甲基硅基)硅烷

ALBN：偶氮二异丁腈

该条路线使用的起始原料为阿扎胞苷，价格较高，而且使用特殊试剂TiPSCh、硫代氯甲酸苯酯，以及TTMSS等。其中有些试剂国内难以供应，也不适于工业生产地西他滨抗癌药。

III、5-氮杂胞嘧啶的直接糖苷化：5-氮杂胞嘧啶同六甲基二硅氨烷一起回流，首先生成双硅基化产物：

双硅基化产物既可以与1，3，5-三-O-乙酰基-2-脱氧核糖直接糖苷化，也可以与酰基保护的2-脱氧核糖卤化物直接糖苷化。糖苷化产物脱去保护基，经异构体分离可以得到地西他滨。路线如下：

合成路线1.用乙酰基保护

该合成路线糖苷化产物可达64％(α，β-异构体混合物)，不分离直接在NH₃-CH₃OH中脱保护基，继而过硅胶色谱柱提纯。在甲醇中结晶得到地西他滨混合物，总收率32％(参见季竞竞，杨守宁，董冬吟，杨俐萍，中国医药工业杂志2007，38(7)：468-469.)。

公开号为CN101307084A的专利文件沿用了上述类似的合成方法，以乙酰基保护，经五步合成得到了目标产物地西他滨，总产率大于18.4％，产品纯度大于99.7％。。该专利文件未对α-和β-异构体的拆分作任何说明。

合成路线2：Robins等用不同的保护基通过下述路线直接糖苷化得到了地西他滨(M.W.Winkley，R.K.Robins.J.Org.Chem.1970，35(2)，491-495)。

合成路线2中，糖苷卤化物保护基，可以是乙酰基，也可以是对甲苯甲酰基。当用乙酰基-2′-脱氧-α-氯代核糖时，糖苷化产物与合成路线1相同，经过色谱柱分离可以得到地西他滨，然而，收率仅有7％。