[发明专利]一种地西他滨的制备方法

权利要求书

1.地西他滨的制备方法，其特征在于用5-氮杂胞嘧啶的双硅基化产物2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-S-三嗪，与1-氯-2-脱氧-3，5-二-(O-对甲苯甲酰基)-α-D-呋喃核糖直接糖苷化，合成出α，β-糖苷混合异构体，将此混合异构体用不同的有机溶剂进行分步结晶：首先将混合异构体在有机溶剂乙腈或乙酸乙酯中重结晶分离得到β-异构体，而后将β-异构体脱去对甲苯甲酰基保护基，再用无水乙醇重结晶得到地西他滨；合成路线如下：

相应的制备步骤如下：

(1)以2-脱氧-D-核糖与氯化氢的甲醇溶液进行甲基化反应，得到1-甲氧基-2-脱氧-D-呋喃核糖；

(2)将1-甲氧基-2-脱氧-D-呋喃核糖(式1)在吡啶中与对甲苯甲酰氯进行酰化反应，得1-甲氧基-2-脱氧-3，5-二-(O-对甲苯甲酰基)-α，β-D-呋喃核糖；

(3)将1-甲氧基-2-脱氧-3，5-二-(O-对甲苯甲酰基)-α，β-D-呋喃核糖于氯化氢-醋酸溶液中进行氯化反应，得1-氯-2-脱氧-3，5-二-(O-对甲苯甲酰基)-α-D-呋喃核糖；

(4)将1-氯-2-脱氧-3，5-二-(O-对甲苯甲酰基)-α-D-呋喃核糖与2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-S-三嗪在有机溶剂中进行糖苷化反应，得1-[2’-脱氧-3’，5’-二-(O-对甲苯甲酰基)-α，β-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮，混合异构体；

(5)将步骤(4)得到的混合异构体进行重结晶，析出1-[2’-脱氧-3’，5’-二-(O-对甲苯甲酰基)-β-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮，为β-异构体；

(6)将1-[2’-脱氧-3’，5’-二-(O-对甲苯甲酰基)-β-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮于NH₃-MeOH中脱保护基，得到地西他滨。

2.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于步骤(4)所述的糖苷化反应用有机溶剂是乙腈。

3.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于步骤(6)所述的脱保护基是，在0℃时以氨气饱和的醇溶液溶解β-异构体，TLC检测18-20h反应完全；所得反应完全的溶液除去溶剂，再用无水乙醇重结晶，冷冻处理后得到白色结晶地西他滨。