[发明专利]一种载生长激素海藻酸钙壳聚糖缓释微球及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种缓释微球，尤其是一种载有生长激素的海藻酸钙、壳聚糖的凝胶微球，并涉及该微球的应用。属于生物化工领域。

背景技术

有研究显示，生长激素对一般骨折有一定的促进作用；另有研究表明，体内生长激素分泌水平随增龄与雌激素分泌减少而降低，而生长激素降低可导致骨代谢异常及骨折修复能力降低。骨折愈合过程除与血液供应及力学因素密切相关外，尚受内分泌激素与细胞生长因子等调节与影响，其中，生长激素起着一定的作用。生长激素可通过不同的途径与方式作用于骨组织，而IGFs在其中起着重要的传递与介导作用，IGFs既可由生长激素通过作用于肝脏间接产生释放入血液循环中，也可直接作用于成骨细胞与软骨细胞膜上生长激素受体(GH-R)并诱导其产生IGFs且作用于局部。IGFs作用较为复杂，一方面IGFs可提高成骨细胞对生长激素的反应；另一方面IGFs可调节骨形成与骨吸收作用间的“耦合”。骨吸收时IGF自骨组织中释放出来，作为延迟的旁分泌因子促进成骨细胞的骨形成作用，以产生新骨填充骨吸收腔；同时破骨细胞的IGF产物作为旁分泌因子调节骨吸收部位成骨细胞的数量；而成骨细胞产生的IGF作为自分泌因子决定了骨吸收腔的充填程度。IGFs包括IGF-I、IGF-II，IGF-I型受体、IGF-II型受体，IGF连接蛋白与IGFBP蛋白酶，因而其作用也必定受多方面、多水平调节。而生长激素促进了大量骨髓造血细胞侵入外骨痂而影响骨痂组织的矿化也起到一定的作用，生长激素主要通过促进骨转换对骨组织起作用，在生长期由于骨转换呈正平衡可使骨量增加，而在绝经后由于骨转换呈负平衡，则导致骨量降低。关于生长激素对骨折愈合作用的实验研究与报道较多，认为补充的外源性生长激素剂量对骨折愈合作用的意义重大，力学测试结果表明，最大剂量组增加力学性能效果最为明显。除剂量因素外，给药频率更应重视，研究表明，雌性大鼠血浆中生长激素基础浓度为10ng/ml以下，而峰值可达到200～800ng/ml，其分泌周期为30～60分钟，而在外源性补充生长激素后，血浆中生长激素浓度高于基础水平并可维持6～8小时，这对骨折愈合相当有益。因而，科学而合理的给药频率应当遵循给药个体内源性生长激素的分泌频率与规律。而在骨折愈合的不同时期给药，结果也存在差异，有研究表明，生长激素对骨折愈合的促进作用主要在早期(骨折后20天内)。

生长激素(GH)水平的波动在0.68-9.01ng/ml，处于正常值范围内，而且GH于夜间10点开始增高，夜间12点最高持续到凌晨2点，此时GH的持续高水平有利于机体的蛋白合成和生长发育。目前，人们使用生长激素只能采用注射方式，存在诸多不便并给病人造成痛苦，如何使其用药更为方便并能更好地促进骨折的愈合日益引人关注。

CN961157143公开了一种制备甲壳质微球载体的方法，其为向甲壳质粉中加入碱液和还原剂，生成脱乙酰甲壳质，再与酸反应生成可溶性盐，用该产物的水溶液在有机溶剂中分散、固化成型，生产出球径范围0.001～10mm的甲壳质微球载体。具有生物亲和性、多孔性、稳定性。用于细胞包埋、微生物固定化、细菌固定化发酵，动物细胞贴壁培养、微型缓释及色谱分析等方面。CN2003101247037公开了一种壳聚糖-海藻酸钙凝胶微球软组织增强材料，由海藻酸钙凝胶微球包覆壳聚糖膜，并与海藻酸钠混合形成凝胶，其中海藻酸钙凝胶微球的粒径为1-2000μm。CN2004100160670公开了一种三重复合微球制剂，制剂的主要组成为有模型药物、海藻酸钙、壳聚糖、乙交酯丙交酯共聚物。该复合微球可使部分蛋白类及多肽类药物在亲水性的海藻酸钠-壳聚糖微囊环境中得到保护并明显减少突释现象，减少不完全释放，并可通过改变PLGA组成调节药物的释放模式。现有的许多具有生物亲和性的缓释微球，虽对其他药物具有良好的包埋、缓释及保护作用，但均不能用于对生长激素的包埋、缓释及保护，以使生长激素经口服后在胃肠道中活性不被破坏并能缓释，使生长激素发挥更持久作用。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明所要解决的技术问题是，提供一种载生长激素海藻酸钙壳聚糖缓释微球，以使生长激素经口服后在胃肠道中活性不被破坏并能被缓释，使生长激素发挥更持久的作用。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是，一种载生长激素海藻酸钙壳聚糖缓释微球，其主要成分为生长激素、海藻酸钙、壳聚糖，经下列步骤制备而成：