[发明专利]一种美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物混悬粉针剂及其新应用

说明书

技术领域

本发明涉及美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物的混悬粉针剂及其制备方法，进一步涉及其在制备预防阑尾炎术后感染药物中的新应用。

背景技术

急性化脓性阑尾炎是外科急腹症最常见的病因，手术切除阑尾是其首选的治疗方法。化脓性阑尾炎通常为革兰阴性杆菌与厌氧菌混合感染，术后继发感染的发生率很高。如围手术期不使用抗生素，化脓或坏疽性阑尾炎术后切口感染率为33％～34.6％。

美洛西林(Mezlocilline，Bay1353)属于酰脲类青霉素，作为目前国内外广泛应用且被认为是最有价值的酰脲类青霉索，对对大多数革兰氏阴性菌、大多数革兰氏阳性菌和厌氧菌均有抗菌作用，它的最大特点是在胸腹腔液中浓度甚高，还可穿透至心脏瓣膜及前列腺组织，其在脑脊液中也可达到有效治疗浓度，常用于腹腔感染的治疗。但它对β-内酰胺酶不稳定，对待此类美耐药情况是联合应用β-内酰胺酶抑制剂。

舒巴坦是一种不可逆β-内酰胺酶自杀性抑制剂，它对β-内酰胺酶的亲和力远远大于其他β-内酰胺类抗生素，因此，当同时给予舒巴坦和美洛西林时，舒巴坦将优先与细菌的β-内酞胺酶结合，发生乙酞化生成乙酞化-酶复合物，酶即被灭活；当抑制剂被酶水解后，新的抑制剂与酶结合，使越来越多的酶被灭活，美洛西林才得以保存并发挥抑杀菌作用。

现有技术已有多种含美洛西林和舒巴坦的制剂，如专利文献CN1194828A公开了具有抗菌协同增效作用的美洛西林和舒巴坦及其药用盐组方的药物组合物，其仅仅是简单的无菌粉末的组合。专利文献CN1432361A公开了重量组成为：美洛西林钠比舒巴坦钠＝(1-16)∶1的注射用药物。专利文献CN101322685A公开了一种注射用美洛西林钠舒巴坦钠及其冻干粉针剂的制备方法，以及注射用的美洛西林钠和舒巴坦钠的分离纯化方法，采用高速逆流色谱，以三氯甲烷、甲醇和水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，对美洛西林钠和舒巴坦钠进行分离纯化，得到注射用的美洛西林钠和舒巴坦钠，冷冻干燥，无菌分装，制得注射用美洛西林钠舒巴坦钠。该专利文献从一定程度上提高了制剂的纯度，但只是将两种成分简单的无菌分装制得，并没有对活性成分美洛西林钠和舒巴坦钠进行相应的保护，导致产品稳定性差，严重影响了临床疗效。

美洛西林钠和舒巴坦钠的组合已经是现有技术熟知的技术，美洛西林钠舒巴坦钠复方制剂临床用量大，疗效确切，市场前景好，但是由于其组合的稳定性受pH值、温度、含水量等多因素影响，目前都是由美洛西林钠和舒巴坦钠无菌原料分装或冻干制得，使用时由无菌粉末混合溶解于注射溶剂中使用，造成了二次感染的可能以及药量不准的情形，目前临床上还未存在单一的可以直接使用的美洛西林钠舒巴坦钠复方的组合制剂。

现有技术如焦华波等人.单方舒巴坦制剂与β-内酞胺类抗生素联合应用预防急腹症术后感染并发症的临床观察.中国医院用药评价与分析，2006年第6卷第5期，第301-302页，披露了舒巴坦钠可与头抱他啶、头抱噻肟钠、头抱曲松钠等以1-3∶1配比治疗预防急腹症术后感染并发症。鲍引娟等人.阑尾炎患者围手术期抗菌药物预防应用分析.中国医院药学杂志，第2008年第28卷第9期也公开了美洛西林可用于阑尾炎手术围术期的治疗；但是未明确教导4∶1配比的美洛西林钠和舒巴坦钠的组合专用于预防阑尾炎术后感染。

发明内容

本发明人经过长期认真的研究，证明4∶1重量份配比的美洛西林钠和舒巴坦钠的组合用于预防阑尾炎术后感染是最佳的，而且采用乳化混悬技术通过冷冻干燥制成的本发明的粉针剂也是非常适于临床应用的。

应用乳化混悬技术通过冷冻干燥制成粉针剂，不仅解决了美洛西林钠舒巴坦钠稳定性差的问题，还用于在制备预防阑尾炎术后感染药物中的应用，由此完成了本发明。

本发明的目的在于提供一种稳定的美洛西林钠舒巴坦钠粉针剂，具体的说，通过一定含量的吐温80、胆固醇、去氧胆酸钠、冻干支持剂和活性成分的组合，采用乳化混悬技术制成本发明的美洛西林钠舒巴坦钠冻干混悬粉针剂，很好的解决了其稳定性差的问题，获得了令人满意的技术效果。

本发明解决的技术方案如下：

本发明提供一种美洛西林钠舒巴坦钠混悬粉针剂，含有以下重量份计的组分：

美洛西林钠    4份

舒巴坦钠      1份

吐温80        5-20份

胆固醇        1-10份

去氧胆酸钠    0.5-15份

冻干支持剂    2-30份。