[发明专利]一种新路线的头孢呋辛钠化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢类化合物的合成方法，具体涉及一种新路线的头孢呋辛钠化合物的合成方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

头孢呋辛钠，其化学名称为：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，分子式为C₁₆H₁₅N₄NaO₈S，分子量为446.36，结构式为：

为第二代头孢菌素类抗生素，对革兰阳性球菌的抗菌活性与第一代头孢菌素相似或略差，但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的β内酰胺酶相当稳定。目前，临床上主要用于敏感菌所引起的各种感染。

头孢呋辛钠的合成方法，通常以头孢噻吩钠或7-ACA(7-氨基头孢烷酸)为起始原料，通过多步反应进行合成，得到头孢呋辛钠。

其中以头孢噻吩钠为起始原料的路线，头孢噻吩钠消耗较高，反应步骤多，成本高，几乎没有厂家采用这条路线。

以7-ACA为起始原料成为目前广泛应用的方法，目前，有两类合成方法，第一类先用〔顺式〕-2-〔2-呋喃基〕-2-〔甲氧亚氨基〕乙酰氯与7-ACA的7位氨基反应，再用深红色酵母菌发酵产生的头孢菌素乙酰酯酶选择性水解7-ACA的3位酯基，制得3-去氨甲酰基头孢呋辛酸，简称DCCF，再改造DCCF的3位羟基改造为氨甲酰氧甲基得到头孢呋辛酸，目前深红色酵母菌发酵产生的头孢菌素乙酰酯酶价格昂贵且国内没有工业化供应商，限制了第一类的应用。第二类方法将7-ACA通过深红色酵母菌发酵产生的头孢菌素乙酰酯酶选择性水解7-ACA的3位酯基制得关键中间体3-脱乙酰基-7-氨基-头孢烷酸，然后经两条途径得到头孢呋辛酸。第二类方法的共同缺点是7-ACA通过深红色酵母菌发酵产生的头孢菌素乙酰酯酶选择性水解制得7-DACA，头孢菌素乙酰酯酶价格昂贵，反应时间长，7-ACA、7-DACA在水溶液中其分子结构中四元环内酰胺键容易水解导致四元环开环在25℃下更容易水解，酶法水解底物浓度低导致后处理很困难，产物7-DACA结晶细导致过滤和干燥困难难以工业化生产，还有一个缺点就是生成一种与7-DACA性质非常接近的内酯，很难分开，导致成品纯度低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢呋辛钠化合物的合成方法，解决了上述现有技术存在的问题，大大简化了反应，更适合于大规模工业化生产，成本低，质量更高。

本发明所述的头孢呋辛钠化合物的合成方法，两个中间体7-氨基头孢烷酸和(Z)-甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐在国内外研究的已经比较多，为了改善头孢呋辛的合成，我们改进了对接工艺，即采用三光气和三苯基氧磷作为催化剂获得了很好的效果。我们惊喜地发现，化合物纯度和收率都有很大提高，且使用的原料便宜、合成工艺简单、设备简单、产物容易分离提纯，并且(Z)-甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐和7-ACA先对接减少了副反应。

具体而言，本发明提供的技术方案如下：

一种头孢呋辛钠化合物的合成方法，其包括如下步骤：

(1)将7-氨基头孢烷酸溶于溶剂中，低温下加入氢氧化钠溶液，调节pH为11-13，搅拌反应，再加入盐酸调节pH值为10-11，得溶液(1)；

(2)将三光气、(Z)-甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐和三苯基氧磷溶于甲苯中，搅拌反应，得溶液(2)；

(3)将溶液(2)和溶液(1)混合反应，分别用氢氧化钠溶液和稀硫酸调节pH值为1-2，得有机层，干燥，减压浓缩，得产品(A)；

(4)将产品(A)溶于有机溶剂中，加入氯磺酸异氰酸酯反应，再加入异辛酸钠，搅拌反应，得头孢呋辛钠。

上述所述的合成方法，步骤(1)中控制反应温度为-10℃至-20℃，优选为-13℃至-15℃；步骤(2)-(4)中控制反应温度为0℃至10℃，优选为2℃至8℃。

上述所述的合成方法，步骤(1)中溶剂为甲醇和水的混合溶液，体积比为1∶1。

上述所述的合成方法，步骤(3)中有机层采用固体干燥剂干燥，固体干燥剂选自无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝，优选为无水硫酸钠。

上述所述的合成方法，步骤(4)中有机溶剂选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、异丙醇、甲醇，优选为乙腈。

上述所述的合成方法，步骤(1)中先用氢氧化钠溶液调节pH为11-13，再加入盐酸调节pH值为10-11；步骤(3)中先用氢氧化钠溶液调节pH为9-10，再加入稀硫酸调节pH值为1-2。