[发明专利]一种新合成方法的盐酸头孢吡肟化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种新合成方法的盐酸头孢吡肟化合物，属于药物化学技术领域。

背景技术

盐酸头孢吡肟，其化学名称为：1-[[(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷氯化物，72-(Z)-(O-甲基肟)，盐酸盐一水化合物，分子式：C₁₉H₂₅ClN₆O₅S₂·HCl·H₂O，分子量：571.49，结构式为：

为广谱第四代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。体外试验表明，本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用，特别对链球菌、肺炎链球菌的活性大大增强。目前，临床上主要用于敏感菌所引起的各种感染。

头孢吡肟的合成方法，已报道的文献主要有以下两种：一种是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始原料，通过硅烷化保护，在C3位引入1-甲基吡咯烷-1-甲基，再与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯丙噻唑酯(AE活性酯，AEME)反应，得到头孢吡肟；另一种是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧苄基(GCLE)为起始原料合成头孢吡肟的方法。在这些已知的合成方法中，存在原料成本高且不易得到的缺点，反应条件苛刻，反应时间长，不利于连续性、大规模工业化生产。

头孢吡肟从溶液中析出时呈无定形状态，容易夹带较多杂质，且难以有效清洗，化学稳定性差，难以储存，美国专利US4994451和US5244891公开了将头孢吡肟制成相应的盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐等形式能够提高其纯度和稳定性。

美国专利US4910301，US4994451，US5244891公开了制备盐酸头孢吡肟的方法，采用离子交换树脂或碱性树脂吸收硫酸头孢吡肟中的硫酸分子，或者采用适量的氢氧化钡与硫酸头孢吡肟中的硫酸反应，制得高纯度的游离的头孢吡肟，然后向游离的盐酸头孢吡肟溶液中加入浓度较大的盐酸，制备头孢吡肟盐酸盐。研究发现，使用固体树脂会吸附大量头孢吡肟料液，不容易洗涤回收，导致收率偏低。而固体树脂的回收再用容易影响产品质量，因为树脂内部的头孢料液难以彻底清除，而头孢吡肟料液在常温下容易分解，下次使用时分解产物会进入料液，为产品带来不必要的杂质。而且生产中使用浓度较大的盐酸会挥发出强酸性的氯化氢气体，吸附到反应设备的内表面上，对设备造成腐蚀，不仅缩减生产设备的使用寿命，还会使产品中混有不溶性微粒，导致制剂的澄明度和重金属等指标不符合药典规定。

盐酸头孢吡肟的合成技术难度较大，国内在其合成技术研究上虽有一定的进展，但成本较高，且质量欠佳。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新合成方法的盐酸头孢吡肟化合物，解决了上述现有技术存在的问题，更适合于大规模工业化生产，成本低，质量更高。

本发明提供的技术方案如下：

一种式(III)所示的盐酸头孢吡肟化合物的合成方法，

(1)将2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸加入甲酸中，同时加入催化剂4A分子筛，加热反应，得到式(II)的2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸；

(2)将式(II)的2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸和N，N-二异丙基乙胺加入到N，N-二甲基甲酰胺中，再加入催化剂对甲苯磺酰氯，搅拌，然后加入中间体7-MPYCA和三乙胺，搅拌反应，得到式(III)所示的盐酸头孢吡肟；

合成路线为：

其中7-MPYCA的结构式为：

上述所述的合成方法，其包括如下步骤：

上述所述的合成方法，步骤(1)的反应温度控制在20-80℃，步骤(2)中的反应温度控制在0-20℃。

上述所述的合成方法，作为优选，步骤(1)的反应温度控制在40-60℃，步骤(2)中的反应温度控制在5-10℃。

作为本发明一个优选实施方案，本发明提供的式(III)所示的盐酸头孢吡肟化合物的合成方法，包括如下步骤：

(1)将式(I)的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸加入甲酸中，同时加入4A分子筛作为催化剂，升温到40-60℃反应，减压蒸馏，加水，搅拌，用乙酸乙酯萃取，再用固体干燥剂干燥，减压浓缩，得到式(II)的2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸；