[发明专利]一种N-取代氨基酸酯类新型手性不对称仲胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的合成方法，尤其涉及一种N-取代氨基酸酯类新型手性不对称仲胺的合成方法。

背景技术

世界上的药物超过半数是胺或酰胺类化合物，胺类化合物作为重要的生物活性物质广泛存在于自然界中。胺基不但是现代药物的关键活性基团，胺基类化合物特别是仲胺同时也是有机合成化学中的重要中间体和配体。因此，仲胺的合成在药物化学和有机合成化学领域占有十分重要的地位。仲胺本身极性大，处理困难，对氧化不稳定，仲胺合成方法的研究一直是合成化学家关注的热点之一。

不对称仲胺的合成通常采用伯胺直接烷基化，是最常用最直接合成仲胺的经典方法。这种方法通常用卤代烃或其替代物硫酸酯、磺酸酯与过量的伯胺反应。缺点是化学选择性差，不可避免地发生过烷基化反应，产物复杂，除了生成仲胺，还会产生大量的叔胺和季胺盐副产物，另外还有大量未反应的原料伯胺，后处理麻烦，产率低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有较好的化学选择性，反应步骤少、合成方法简单、易于操作、无副产物、产率高的N-取代氨基酸酯类新型手性不对称仲胺化合物的合成工艺。

本发明的采用的技术方案如下：

一种N-取代氨基酸酯类新型手性不对称仲胺的合成方法，为醛的还原胺化法，其包括两大步骤：

(1)、氨基酸酯中的氨基与醛先反应形成亚胺中间体；

(2)、原位还原成不对称仲胺，反应产物经分离纯化得所述的N-取代氨基酸酯类新型手性不对称仲胺化合物。

所述的氨基酸酯为具有左旋或右旋对映体化学结构的单一对映体化合物，其中，氨基酸为只含有伯氨基的单一手性的α-或β-氨基酸，所述的酯为C1～C20的脂肪烷基或取代脂肪烷基醇与上述氨基酸反应制备的酯。

所述的醛为C2～C20的脂肪烷基、取代脂肪烷基或芳基的单取代醛、取代二醛或多醛，以及杂环化合物的单取代醛、取代二醛或多醛。

所述的亚胺中间体的反应中氨基酸酯的伯氨基与醛基的物质的量之比为1∶0.5～2。

所述的还原为Pd/C催化氢化法，催化剂Pd/C中Pd的质量百分含量为1％～10％。

所述的亚胺与催化剂Pd/C的用量之比为0.5mol亚胺：0～20g Pd/C催化剂。

所述的Pd/C催化氢化过程中氢气的压力为0.2～0.4MPa。

反应温度0～50℃，步骤(1)反应时间0～5h，步骤(2)反应时间0～72h。

如上所述的合成方法，反应产物的分离纯化方法为粗产物溶于氯仿进行洗涤提纯。首先用盐酸溶液进行洗涤除去未反应的醛和氨基酸酯，然后用氢氧化钠溶液洗涤中和盐酸，最后用饱和食盐水洗涤。加入无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂氯仿，即得所述的N-取代氨基酸酯类手性不对称仲胺。

本发明中所述的Pd/C催化剂经处理后可以回收重复利用。

本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：

(1)、本发明解决了目前不对称仲胺合成中最常用的伯胺直接烷基化法，化学选择性差的问题；避免了发生过烷基化反应，产生大量叔胺和季胺盐副产物，以及大量未反应的原料伯胺的存在，后处理困难，产率低的问题。

(2)、与酰胺还原法制备不对称仲胺相比，本发明具有反应步骤少，操作简便，无副产物，产率高等优点。采用本发明的技术方案制备新型手性不对称仲胺，具有较好的化学选择性，反应步骤少、合成方法简单、易于操作、无副产物、后处理简便、产率高等优点。

(3)、利用Pd/C做催化剂，可以反复回收利用；氢气的压力为0.2～0.4MPa之间，对设备的要求较低，节约成本，具有较大工业化潜力和社会经济效益。

具体实施方式

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

本发明因氨基酸酯，不稳定，需用其盐酸盐中和制备，现用现制。因氨基酸酯盐酸盐中盐酸的存在不利于反应的进行，因此需先将其中的盐酸中和。

实施例1

以L-苯丙氨酸甲酯制备为例，具体操作如下：

将2-吡啶甲醛与L-苯丙氨酸甲酯各0.5mol在甲醇作溶剂的情况下混合，常温常压下反应2h，然后向反应混合液中加入8g 5％的Pd/C催化剂，于高压釜中进行催化氢化反应，氢气压力0.3MPa，反应48h。