[发明专利]头孢替安盐化合物及其制成的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢替安或其盐的纯化方法，更具体地说，涉及一种通过结晶头孢替安或其盐粗品制备高纯度盐酸头孢替安的方法，还涉及根据本发明的纯化方法制备得到的产品，特别是纯的盐酸头孢替安，以及包含所述产品的药物组合物。 

背景技术

头孢替安，中文异名：头孢噻乙胺唑，英文名：Cefotiam，为第二代杀菌性头孢菌素类广谱抗生素，对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较强，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。 

盐酸头孢替安，即头孢替安二盐酸盐，化学名为(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，为临床上应用较广泛的头孢菌素，其结构式为： 

由于盐酸头孢替安在存放过程中，特别是在高温(＞50℃)的条件下，往往发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过期的盐酸头孢替安，由于存放时间过长，也常常是药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量升高。而且，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，所得到的头孢替安或其盐中聚合物含量特别高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。为了确保人体用药安全，国家标准规定，盐酸头孢替安，要求头孢替安的含量不低于83.2％，聚合物的含量不高于0.5％，其色泽不高于6号色。所以，对于这类杂质残留或杂质含量高的头孢替安或其盐，有必要进一步纯化，得到纯度高的盐酸头孢替安晶体。 

本发明人经过长期认真的研究，意想不到的发现通过对其进行酸碱调节，并进行温度控制，可以使其含有的高分子聚合物杂质从中析出，达到了纯化的目的，解决了现有技术中长期以来存在的纯度偏低、杂质含量高、产品色级高等问题，从而完成了本发明。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢替安或其盐的纯化方法，其包括如下步骤： 

1).将头孢替安或其盐粗品加入水中，任选地加入酸使其溶解，得到头孢替安或其盐的水溶液； 

2).用碱或酸调节上述水溶液的pH为2.0-3.0，有沉淀析出； 

3).过滤除去沉淀，用碱调节滤液的pH为3.5-5.0，控制温度0-20℃，搅拌或静置，晶体析出。 

根据本发明的纯化方法，所述的酸选自盐酸、磷酸、硫酸、甲酸或乙酸；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、异辛酸钠、氨水、三乙胺或正丁胺。在步骤1)和2)中所采用的酸可以相同或不同，在步骤2)和3)中所采用的碱也可以相同或不同，比如，当在步骤1)中采用盐酸时，在步骤2)中可以采用盐酸或其它的酸。 

在本发明的一个实施方案中，在步骤2)中用碱或酸调节的pH为2.2-2.8。 

在本发明的一个实施方案中，在步骤3)中，用碱调节pH值为4.0-4.8，优选为4.3-4.5；所述的温度优选为0-10℃，更优选为2-8℃，搅拌或静置的时间优选为4-10小时，并且，在搅拌或静置后，任选地过滤、用无水乙醇洗涤或干燥。 

在本发明的一个实施方案纯化方法中，步骤1)中得到的头孢替安或其盐的 水溶液的浓度为10％-70％，优选30％-50％，更优选40％。 

在本发明的纯化方法中，为了得到色泽好的头孢替安盐酸盐晶体，优选在纯化过程中，过滤除去沉淀后，加入活性炭进行脱色，活性炭的用量为溶液总体积的0.1-0.5％(g/ml)，优选为0.2-0.4％(g/ml)。 

在本发明中，所述的酸的加入方式优选地采用在搅拌下滴加的方式；所述碱的加入方式也优选地采用在搅拌下滴加的方式。在步骤1)中配制水溶液时，通常在0-30℃温度下进行，优选温度为20℃以下。 

在本发明中，在步骤2)中用酸碱调节pH之前，可以将步骤1)中得到的水溶液冷却至0-20℃，优选0-10℃，更优选5℃，优选地采用冷水。