[发明专利]一种头孢丙烯化合物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗生素药物的精制方法，特别涉及一种头孢丙烯化合物的精制方法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢丙烯，其化学名称为：(6R，7R)-7-L(R)-2-氨基-2-(对羟基苯基)乙酰氨基1-8-氧代-3-丙烯-5-琉杂-1-氮杂双环-(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸一水合物，分子式：C₁₈H₂₁N₃O₆S，分子量：407.45，结构式为：

是美国百时美施贵宝公司研制的第二代头孢菌素类广谱抗菌药，对G⁺、G^-菌和厌氧菌的抗菌活性均很强，对G⁺菌活性尤为突出。

目前，头孢丙烯的合成方法大都采用GCLE、GCLH路线，在美国专利US4694079、中国专利CN101024649、中国医药工业杂志.2004，35(7)中均有报道，该合成路线总收率偏低，GCLE、GCLH原料价格高，而且合成的头孢丙烯纯度低，无法达到制备合格制剂的要求。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术制备头孢丙烯纯度低的缺点，提供一种头孢丙烯化合物的精制方法，从根本上大大提高了头孢丙烯的纯度，保证了制剂的质量。

本发明提供的头孢丙烯化合物的精制方法，该方法是将现有技术制备的头孢丙烯粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的头孢丙烯化合物：向头孢丙烯粗品中加入碱性溶液，调节pH值，充分反应至澄清，或将头孢丙烯溶于有机溶剂，再加入碱性溶液反应，得头孢丙烯盐溶液；然后经大孔吸附树脂吸附，吸附完全后，用洗脱剂洗脱头孢丙烯盐，收集洗脱液，加活性炭吸附，过滤，滤液加入酸性溶液，调节pH值，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢丙烯晶体。

上述所述的精制方法，碱性溶液为能和酸发生反应的有机碱、固体碱式盐或无机碱的水溶液，可以为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、乙基己酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺、二甲基苄基胺，优选氢氧化钠或氢氧化钾溶液，调节pH值至7-10，优选为调节pH值8-9。

上述所述的精制方法，有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、异丙醇、丙酮、苯、甲苯。

上述所述的精制方法，大孔吸附树脂为聚苯乙烯吸附树脂及其衍生树脂，优选为Hz816吸附树脂或AmberliteXAD-4吸附树脂。

上述所述的精制方法，洗脱剂为低碳有机溶剂-水混合液，选自甲醇-水混合液、乙腈-水混合液、丙酮-水混合液、乙醇-水混合液或异丙醇-水混合液，优选体积比为1∶1的异丙醇-水混合液。

上述所述的精制方法，酸性溶液为能和碱发生反应的有机酸或无机酸的水溶液，选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、氢溴酸、甲酸、乙酸溶液，优选盐酸溶液，调节pH值至2-5，优选为调节pH值至3-4。

上述所述的精制方法，析出结晶过滤后用水洗涤，40-50℃减压干燥。

本发明提供的头孢丙烯化合物的精制方法，解决了目前技术合成的头孢丙烯纯度低、收率低、成本高的缺点，提高了临床制剂的质量，保障了用药的安全性；该方法工艺简单，操作方便，成本低，适合于规模化生产。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1

取头孢丙烯粗品100g，加入1mol/L的氢氧化钾溶液，调节pH值至10，充分反应至澄清，得头孢丙烯钾溶液，然后经Hz816吸附树脂吸附，吸附完全后，用体积比为1∶1的异丙醇-水混合液洗脱头孢丙烯钾盐，收集洗脱液，加6g活性炭吸附30分钟，过滤脱碳，滤液加入2mol/L盐酸溶液，调节pH值至2，析出结晶，过滤，用水洗涤，50℃减压干燥，得头孢丙烯晶体91.1g，收率91.1％，HPLC检测纯度为99.7％。

实施例2

取头孢丙烯粗品100g，加入4mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH值至7，充分反应至澄清，得头孢丙烯钠溶液，然后经AmberliteXAD-4吸附树脂吸附，吸附完全后，用体积比为1∶1的乙腈-水混合液洗脱头孢丙烯钠盐，收集洗脱液，加4g活性炭吸附20分钟，过滤脱碳，滤液加入5mol/L乙酸溶液，调节pH值至5，析出结晶，过滤，用水洗涤，40℃减压干燥，得头孢丙烯晶体92.4g，收率87.8％，HPLC检测纯度为99.9％。

实施例3