[发明专利]一种环磷腺苷葡胺微球及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型药物制剂，特别涉及一种环磷腺苷葡胺微球冻干制剂及其制备方法。

背景技术

环磷腺苷微溶于水，加入葡甲胺可增加其溶解性，然而，在环磷腺苷葡胺溶液中，随着保存时间的延长，环磷腺苷会逐渐析出，使药液发生变质、浑浊，从而影响药品的疗效，同时影响用药的安全性，环磷腺苷葡胺溶液在溶液状态保存过程中，易遇光发生变化，使药物降解，引起临床过敏反应增加疗效下降，并且环磷腺苷葡胺溶液易受环境因素的影响氧化、聚合而使药品结构发生变化。CN1459288A提供了一种环磷腺苷葡胺的大输液，由环磷腺苷葡胺、葡萄糖、柠檬酸加蒸馏水制备而成，缺点在于放置和储存稳定性差，运输不便。CN1579413A提供了一种注射用环磷腺苷葡胺，其直接将环磷腺苷、葡甲胺及赋形剂制成普通冻干制剂，缺点是冻干粉塌陷不疏松，容易发生粘连，不易水化。以上工艺均是采用环磷腺苷葡胺作为原料，也进一步增加了其生产成本。

微球是由生物可降解的高分子材料组成的封闭性小球状体，是当今靶向给药系统的一种新剂型。微球进入人体后主要被网状内皮系统吞噬，使药物蓄积在肝、脾和骨髓等巨噬细胞丰富的组织器官中，增加了局部药物浓度，提高药物疗效，同时减少药物在全身的分布，降低药物毒副作用。CN1533765A提供了一种抗癌药秋水仙碱微球的冻干制剂，其制备方法在此引入作为参考。

本发明人通过长期创造性的研究发现，选用一定赋形剂制成的磷腺苷葡胺微球冻干制剂，不仅大大地提高了环磷腺苷葡胺的储存稳定性，而且还利于提高其药物浓度，增加药物疗效和用药安全，是一种新的制备方法，国内尚未见到类似报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种环磷腺苷葡胺微球冻干制剂及其制备方法。

本发明提供了一种环磷腺苷葡胺微球冻干制剂剂，其特征在于该制剂主要是由环磷腺苷、葡甲胺、聚己内酯、聚乙烯醇、表面活性剂、渗透调节剂、冻干支持剂制成。

所述的环磷腺苷葡胺微球冻干制剂各组分重量份计为：

环磷腺苷      1.7～63份

葡甲胺        1.0～37份

聚己内酯      5.4～100份

聚乙烯醇      1.8～10份

表面活性剂    2.5～10份

渗透调节剂    1～100份

冻干支持剂    10～300份

其中表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、波洛沙姆188、脱氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、司盘80、司盘20、卵磷脂系列中的一种或多种；渗透调节剂为氯化钠。

所述的冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、麦芽糖、氨基乙酸、甘氨酸、水解明胶中的一种或多种。

一种环磷腺苷葡胺微球冻干制剂的制备方法，其特征在于：将聚乙烯醇、渗透调节剂和表面活性剂溶解于蒸馏水中，得水相；将环磷腺苷、葡甲胺与聚己内酯溶于有机溶剂中，得油相；将油相缓慢注入到水相中，加热，搅拌，再加入冻干支持剂，进行冷冻干燥，得到白色疏松块状物。

一种环磷腺苷葡胺微球冻干制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将聚乙烯醇先用蒸馏水溶解，再加入表面活性剂和氯化钠，搅拌溶解完全，得到与血浆等渗的水溶液，为水相；

(2)将环磷腺苷、葡甲胺和聚己内酯共溶于有机溶剂中，搅拌均匀；

(3)将油相缓慢加入水相中，并持续搅拌，溶液温度维持在50～60℃，油相迅速扩散到水相，形成O/W或W/O型乳剂；

(4)将得到的乳剂在磁力搅拌下加热，除去有机溶剂，得混悬液，离心，用蒸馏水洗涤有机溶剂和表面活性剂残留，得微球沉淀物；

(5)将得到的微球固体沉淀物用0.9％生理盐水溶解，加入冻干支持剂，搅拌10～30分钟，真空冷冻干燥，得白色疏松块状物。

以上制备步骤中所述有机溶剂优选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、丙酮、甲醇、正己烷或任意两种混合物。

表面活性剂优选自聚山梨酯80或波洛沙姆188。

冻干支持剂优选自甘露醇或氨基乙酸。