[发明专利]一种重酒石酸盐卡巴拉汀的制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及重酒石酸卡巴拉汀的制备方法。 还涉及制备重酒石酸卡巴拉汀的中间体(s)-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚和甲 乙胺及其类似物的制备方法。

背景技术

卡巴拉汀(Rivastigmine)，化学名(S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨)乙酰]-N-甲基 氨基甲酸苯酯，又名艾斯能、利斯的名，是一种氨基甲酸酯类的可逆性胆 碱酯酶抑制剂，是由瑞士Novartis公司研发的抗老年痴呆(AD)药。卡巴 拉汀属于第三代改善胆碱系统功能的药物，它除了可以抑制乙酰胆碱酯酶 外，还可以抑制丁酰胆碱酯酶，发挥双重抑制作用，疗效确切、稳定。1997 年在瑞士上市，2000年6月，我国国家药品食品监督管理局(SFDA)正式批 准艾斯能(重酒石酸卡巴拉汀)进入中国市场。

文献报道的卡巴拉汀的合成，一般是由关键性中间体3-[1-(二甲基氨 基)乙基]苯酚I和N-甲基-N-乙基甲酰氯II缩合成酯，然后用手性拆分试剂 拆分得到光学纯的异构体；或是先拆分得到(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚 III，再与II缩合成酯，最后与重酒石酸成盐得目标产物。

文献报道的卡巴拉汀的合成路线大概有四条，但是针对工业化生产， 都有其不尽如人意之处：

路线1：US5602176

本路线直接以化合物I和II为起始原料缩合得外消旋的卡巴拉汀，在 用D-(+)-DTTA进行拆分，得左旋体，最后与L-(+)-酒石酸成盐得重酒石酸 卡巴拉汀。该法所用原料价格昂贵且国内供应商少；拆分是在最后一步进 行，这就造成了外消旋卡巴拉汀至少50％的浪费，同时也浪费了价格昂贵 的起始原料。

路线2：蒋咏华，华正茂，谢立华.酒石酸卡巴拉汀的合成研究[J].华东师范 大学学报，2001，(1)：61-65

本路线以间羟基苯乙酮为起始原料，通过成肟、还原制得1-(3-羟苯 基)乙胺，再用Eschweiler-Clarke反应甲基化而得到化合物I；这两步反应 的收率仅为18％，还原时由于Ni-Al合金引入铝离子，酸碱中和时形成 Al(OH)₃絮状沉淀，给后处理带来很大麻烦。而通过Eschweiler-Clarke反应 得到的是伯、仲、叔胺的混合物，由于极性较大且相差无几，必须用柱色 谱分离出叔胺，收率较低。最后一步拆分同样存在浪费大的问题。

路线3：WO2005061446

本路线以间羟基苯乙酮和化合物II为起始原料，首先成酯，再经还原 胺化、拆分得到卡巴拉汀。该法在成酯反应中，用碳酸钾代替氢化钠，使 反应不完全，需提高化合物II的投料比并延长反应时间；还原胺化收率不 高，先成酯、后胺化使化合物II的消耗量进一步增加而提高成本；用氰基 硼氢化钠还原氨化成本较高，且不利于环保。

路线4：US20060122417

本路线以间甲氧基苯乙酮为起始原料，通过还原胺化、脱甲基得到化 合物I，以S-(+)-樟脑-10-磺酸为手性拆分剂，拆分得到化合物III，再与化 合物II反应得到卡巴拉汀。该路线采用先拆分，后合成的方法，避免了化 合物II的不必要的损失。手性拆分剂较便宜易得，且各步收率较高。但还 原胺化时需使用纯的二甲胺，操作较危险，同时异丙氧基钛价格昂贵，增 加了生产成本。

在卡巴拉汀的制备中，化合物II即N-甲基-N-乙基甲酰氯，是另外一个 关键性原料，文献报道的化合物II的制备一般是以甲乙胺为起始原料与光 气或三光气作用得到目标化合物II。由于甲乙胺结构不对称，分子量小， 沸点低，这给制备、纯化及运输带来困难，加之国内供应商凤毛麟角，因 此市场售价相当昂贵。

文献报道的甲乙胺的合成路线不多，大致有两条：

路线1：Wawzonek S，McKillip W，Peterson CJ.N-Methylethylamine[J].Org Synth，1964，44：75-80.

本路线是甲乙胺的经典合成方法，以苯甲醛和乙胺为起始原料，成 Schiff碱，在用碘甲烷甲基化，最后碱水解得到目标化合物甲乙胺。该方法 中所用的试剂碘甲烷沸点42～43℃，而反应需在100℃以上进行，所以需要 密封加压，不适合工业化生产。