[发明专利]一种重酒石酸盐卡巴拉汀的制备方法和应用

权利要求书

1.一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

以间甲氧基苯乙酮为起始原料，经还原得到1-(3-甲氧苯基)乙醇；再氯代得到1-（氯乙基）-3-甲氧基苯；接着与盐酸二甲胺作用得到1-(3-甲氧苯基)-N,N-二甲基乙胺；脱甲基得3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚；再与(s)-(+)-樟脑-10-磺酸成盐拆分，重结晶，解离得关键性中间体(s)-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚；然后以乙胺为起始原料，与甲酸乙酯反应得到甲酰乙胺；接着与三氯氧磷作用得到亚胺中间体；硼氢化钠还原得关键性原料甲乙胺, 其中，反应溶剂为二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、乙二醇单醚类、四氢呋喃、乙腈, 反应温度为-20℃～回流温度, 反应时间为0.5～30 h；再与三光气反应得到N-甲基-N-乙基甲酰氯；最后(s)-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚与N-甲基-N-乙基甲酰氯缩合，再与左旋酒石酸成盐得目标产物重酒石酸卡巴拉汀；

中间体(s)-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚的制备包括如下步骤：

（1）1-(3-甲氧苯基)乙醇的合成

以间甲氧基苯乙酮为起始原料，与还原剂作用得1-(3-甲氧苯基)乙醇；间甲氧基苯乙酮和还原剂的摩尔比为1：0.25～1：2；还原剂为硼类或铝类还原剂；

（2）1-（氯乙基）-3-甲氧基苯的合成

1-(3-甲氧苯基)乙醇与氯代试剂反应得1-（氯乙基）-3-甲氧基苯，1-(3-甲氧苯基)乙醇和氯代试剂的摩尔比为1：5～1：0.5；氯代试剂为二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；

（3）1-(3-甲氧苯基)-N,N-二甲基乙胺的合成

1-（氯乙基）-3-甲氧基苯与盐酸二甲胺在碱的作用得1-(3-甲氧苯基)-N,N-二甲基乙胺，1-（氯乙基）-3-甲氧基苯、盐酸二甲胺与碱的摩尔比为1：5：10～1:1:1；碱为碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺或吡啶；

（4）3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚的合成

1-(3-甲氧苯基)-N,N-二甲基乙胺在强酸性条件下水解脱甲基得化合物3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚，强酸为氢溴酸、氢氟酸或浓盐酸；

（5）3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚的拆分

3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚与酸性拆分试剂成盐后重结晶，碱性条件下解离得(s)-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚，酸性拆分试剂为S-(+)-樟脑-10-磺酸、D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸；碱为碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：其中将亚胺还原的还原剂为硼类还原剂或过渡金属类还原剂。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：其中还原方法为添加碘或三氯化铝、二氯化镍与路易斯酸形成的络合物的还原方法。