[发明专利]高乌甲素作为催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种高乌甲素作为催化剂制备手性α -羟基-β-二羰基化合物的方法。

技术背景

光学活性的α-羟基β-二羰基结构普遍存于天然产物及一些药物分子和 农药分子结构中；同时该结构也是合成其它重要功能分子结构中间体，如手性 二醇化合物的合成子。合成手性α-羟基-β-二羰基化合物最理想的方法是手 性催化氧化β-二羰基化合物。

近年来，已有一些制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法。

有文献报道了利用Davis试剂获得手性α-羟基-β-二羰基化合物的例子 (Chem.Rev.1992，92，919-934，J.Am.Chem.Soc.2000，122，8453-8463， Org.React.2003，62，1-356.)，此方法操作较繁琐，反应条件较苛刻(-78 ℃～0℃，NaHMDS为碱)，且所用的氧化剂为等量或过量的手性氧化剂，成本高， 不适合生产应用。

文献(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004，101，5810-5814，Pure Appl. Chem.2006，78，391-396及J.Am.Chem.Soc.2006，128，16488-16489) 报道了利用手性配体及金属离子配合的Lewi s酸为催化剂不对称催化制备手性 α-羟基-β-二羰基化合物的方法，虽然用此方法可获得高对映选择性的产物 (＞90％ee)，但所用手性配体及氧化剂价格昂贵，操作也较复杂。

WO 03/040083及J.Org.Chem.2004，69，8165-8167公开了直接使用不 含金属离子的金鸡纳生物碱及其衍生物为有机催化剂，有机过氧化物为氧化 剂，制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的另一种方法，其中氧化产物收率一 般达80～90％，对映选择性一般为50～80％ee。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种高乌甲素作为催化剂制备手性α-羟 基-β-二羰基化合物的方法，是利用一种二帖类生物碱——高乌甲素为有机催 化剂，不对称催化氧化β-二羰基化合物制备手性α-羟基-β-二羰基化合物过 程的方法。

本发明的技术方案如下：

β-二羰基化合物如下式(I)，

手性α-羟基-β-二羰基化合物如下式(II)

式(I)和式(II)中：

R₁为氢原子，烷基，烷氧基，环烷基，芳环，苄氧基，5或6元杂环；

R₂为氢原子，烷基，烷氧基，环烷基，芳环，苄氧基，5或6元杂环；

R₃为氢原子，烷基，烷氧基，环烷基，芳环，苄氧基，5或6元杂环；

R₄为氢原子，烷基，烷氧基，环烷基，芳环，苄氧基，5或6元杂环；

R₅为烷基，环烷基，芳环，苄基，5或6元杂环；

n为0-3的自然数，“*”表示化合物的手性中心。

本发明的制备过程如下：

将β-二羰基化合物、高乌甲素和氧化剂在反应溶剂中混合搅拌，薄层色 谱跟踪反应。反应结束后，分离得到手性α-羟基-β-二羰基化合物。

高乌甲素为催化剂，用量为0.5～50mol％，优选的为5～15mol％。

氧化剂为有机过氧化物，包括叔丁基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢、间氯 过氧化苯甲酸或过氧乙酸等。氧化剂与β-二羰基化合物用量摩尔比为1～20， 其中优选的比例为氧化剂过量1～10倍。

所述的反应溶剂为惰性溶剂，包括二氯甲烷、二溴甲烷、氯仿、二氯乙烷 或二溴乙烷等卤代烃，苯、甲苯或二甲苯等芳香烃，正己烷或环己烷等烷烃； 其中，优选的为卤代烃。

反应温度在-78℃～25℃内进行，优选的为0℃～20℃。

本发明的有效效果是将易于获得的二帖类生物碱高乌甲素开发为一种结 构新颖的有机催化剂，提供了一种通过不对称有机催化制备手性α-羟基-β- 二羰基化合物的新方法。

具体实施方式

下面结合技术方案详细叙述本发明的具体实施例，使本领域的技术人员更 好的理解本发明。

实施例1：(-)5-氯-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸甲酯的制备