[发明专利]阿糖胞苷衍生物及其在抗癌抗肿瘤中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及医学技术领域，特别是涉及阿糖胞苷衍生物及其合成路线，本 发明还涉及阿糖胞苷衍生物制剂及其制备方法和阿糖胞苷衍生物及其制剂在抗 癌抗肿瘤中的用途。

背景技术

癌症是目前危害人类生命健康的最主要的疾病，治疗癌症的现有手段主要 包括：手术切除、放射性疗法、化学疗法或这些方法的并用。化学疗法已经得 到了广泛的应用而且已经用于多种不同类型的癌症的治疗。然而，大多数化学 疗法所用的抗癌药物都仅限于延缓癌症的恶化从而延长病人的生命，很难达到 治愈的目的。各类癌症的发病机理虽然各不相同，但是它们其实是具有共同特 征的一大类症候群。癌细胞除了代谢旺盛、不断地分化之外，与正常细胞的生 理差别不是很大。这对于开发选择性地清除癌细胞、且不杀伤正常细胞的药物 是个巨大的挑战。抗癌药物开发的另一大挑战是癌细胞耐药性，即经过一段时 间化疗之后引起的耐药抗药性，用过的化疗药物，即使增加剂量，对癌细胞也 不再起作用。肿瘤细胞的转移也常使得无法用化学疗法进行治疗。到目前为止， 没有一种抗癌药物能够医治所有的癌症。寻找高效、高选择性、低毒、无耐药 性、而且急需的新型抗癌药物仍然极具挑战性。大多化疗抗癌药物都会产生严 重的副作用，从而导致化学治疗不能继续进行。因此，现有药物在治疗不同种 类的肿瘤时受到极大的限制。所以，寻找高效、低毒的新型抗癌药物对维护人 类健康仍然迫切需要。

阿糖胞苷是胞嘧啶核苷的类似物，DNA多聚酶的抑制剂。它能够阻止DNA 合成，也可掺入DNA，干扰DNA的复制，此外还可阻断胞嘧啶核苷酸还原成 脱氧胞嘧啶核苷酸(Sylvester，R.K.，Fisher，A.J.，and Lobell，M.，Drug Intelligence &Clinical Pharmacy：Vol.21，No.2，pp.177-180(1987)；Boyer et al.，Novel Cytarabine Monophospate Prodrugs，United States Patent Application Publication， Pub.No.：US 2007/0037774A1，(Feb.15，2007)；Colon-Cesario，M.，Wang，J.， Ramos，X.，Garcia，H.G.，Davila，J.J.，Laguna，J.，Rosado，C.，and Pena de Ortiz，S.， J.Neurosci.，26(20)：5524-5533(2006))。

目前，阿糖胞苷主要用于急性白血病的治疗。对急性粒细胞白血病疗效最 好，对急性单核细胞白血病及急性淋巴细胞白血病也有效，对恶性淋巴瘤、肺 癌、消化道癌、头颈部癌有一定疗效，对病毒性角膜炎及流行性结膜炎等也有 一定疗效，然而，对多数实体肿瘤无效。阿糖胞苷的活性不是很高，为了提高 疗效，阿糖胞苷一般均与其他药物，如：甲氧柔红霉素、全反式维甲酸联合三 氧化二砷、吡柔比星、拓扑替康-足叶乙甙-环磷酰胺、氟达拉滨等合并使用。 阿糖胞苷具有骨髓抑制、消化道反应等副作用，少数病人可有肝功异常、发热、 皮疹等副作用(Bolwell，B.J.，Cassileth，P.A.，Gale，R.P.Leukemia.2(5)：253-60 (1988)；Kimby，E.，Nygren，P.，Glimelius，B.Acta Oncol.40(2-3)：231-52(2001)； Stamatopoulos，K.Leukemia Research，Volume 22，Issue 8，pp 759-761，(2003)； Burnett，A.K.，Milligan，D.，Prentice，A.G.，Goldstone，A.H.，McMullin，M.F.，Hills， R.K.，Wheatley，K.Cancer.109(6)：1007-10(2007))。