[发明专利]具有改进的抗菌活性的羊毛硫抗生素酰胺衍生物

说明书

背景技术

被称为羊毛硫抗生素(lantibiotic)的化合物是以存在羊毛硫氨酸和/或3-甲基羊毛硫氨酸这两种氨基酸为特征的肽(H.G.Sahl和G.Bierbaum.Lantibiotics：biosynthesis and biological activities of uniquely modified peptides from gram-positive bacteria-Ann.Rev.Microbiol.52(1998)41-79)。因此术语“羊毛硫抗生素”限定了这些化合物的结构特征而不必限定常规可能的用途。事实上，一些羊毛硫抗生素具有抗菌活性，而其它羊毛硫抗生素则完全没有抗菌活性。在具有抗菌活性的羊毛硫抗生素中，特别相关的是那些对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)具有活性的羊毛硫抗生素，其在医学领域广受关注。迄今记载的所有具有抗菌活性的羊毛硫抗生素均通过螯合(sequestration)肽聚糖形成中的关键中间体来干扰细胞壁的生物合成，从而发挥它们的作用。

根据抗菌性羊毛硫抗生素的结构，可以在广义上将其分为两类：A型羊毛硫抗生素通常是延长的两性肽；而B型羊毛硫抗生素是紧凑且球状的(McAuliffe，R.P.Ross和C.Hill.Lantibiotics：structure，biosynthesis and mode of action-FEMS Microb.Rev.25(2001)285-308)。乳链球菌素(nisin)是A型羊毛硫抗生素的典型代表，而阿肽加定(actagardine)和mersacidin则属于B型羊毛硫抗生素亚类。显著地，尽管乳链球菌素型和mersacidin型羊毛硫抗生素的形状和一级结构存在差异，但它们都与膜结合的肽聚糖前体脂质II相互作用。此外，当抗菌活性谱通常限于革兰氏阳性菌时，亚类A和B中各抗生素的效力大为不同。总之，对羊毛硫抗生素中负责靶向结合提高和/或抗菌活性增强的结构要素的了解仍然不足。

常规地，羊毛硫抗生素大多分离自硬壁菌(Firmicutes)目(低G-C革兰氏阳性菌)，而记载较少的分离自最为熟知能够制备大量其它抗生素的放线菌目(Actinomycetales)。阿肽加定和最近公开的107891(专利EP03016306.7；Chemistry and Biology 2008，15，22-31)和97518(专利EP14811986A1；Biochemistry 2007，46，5884-5895)是由放线菌制备的代表性羊毛硫抗生素。特别地，由浮游单孢菌(Planomonospora sp.)DSM 14920制备了新型羊毛硫抗生素97518，并且发现其抑制细菌中细胞壁的生物合成(专利EP14811986A1；Biochemistry 2007，46，5884-5895)。基于羊毛硫抗生素97518球形结构，其被指定为B型羊毛硫抗生素的mersacidin亚类(Biochemistry 2007，46，5884-5895)。97518对MRSA、链球菌(streptococci)和肠球菌(enterococci)具有体外活性。金黄色葡萄球菌可造成危及生命的感染，而MRSA在临床上特别重要，这是因为它对所有青霉素和头孢菌素以及多种其它抗生素都具有耐药性；此外，它还易于在患者间传播而造成对健康护理机构非常严重的感染暴发。耐万古霉素的肠球菌(VRE)成为重要的医院获得性病原体，其造成治疗难度日益增加的严重的人类感染(如心内膜炎、脑膜炎和败血症)(Y.Cetinkaya，P.Falk和C.G.Mayhall.Vancomycin-resistant enterococci-Clin.Microbiol Rev.13(2000)686-707；L.B.Rice.Emergence of vancomycin-resistant enterococci.Emerg.Infec.Dis.7(2001)183-7)。肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)被认为是重要的人类病原体。它们是呼吸道感染，特别是儿童的中耳炎和老年人的下呼吸道感染的常见病因。粘膜炎莫拉菌和肺炎链球菌最近已被认为是最常见的呼吸道病原体(M.C.Enright和H.McKenzy.Moraxella (Branhamella)catarrhalis-Clinical and molecular aspect of a rediscovered pathogen.J.Med.Microbiol.46(1997)360-71)。但是，尽管羊毛硫抗生素97518具有令人感兴趣的抗菌谱，但其对相关人类和动物的病原体仅具有中等活性，其最低抑制浓度为0.25μg/ml至＞128μg/ml。