[发明专利]晶体2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔)氧基)乙酸的无水形式和水合物形式

说明书

技术领域

本发明涉及脂氧素A₄类似物的固态晶体酸、它们在治疗以炎症为特征的疾病状态中的应用、以及包含所述类似物的晶体酸的药物组合物和它们的制备方法。

背景技术

脂氧素与白三烯、前列腺素和血栓素一起构成了一组统称为类二十烷酸的生物学活性的氧化脂肪酸。类二十烷酸通过酶的花生四烯酸级联从膜磷脂从头开始合成。从它们在1984年最初被发现起，越来越显然的是，作为结构上独特的一类类二十烷酸，脂氧素具有强的抗炎性质，这提示它们可能具有治疗潜力(Serhan，C.N.，Prostaglandins(1997)，Vol.53，pp.107-137；O′Meara，Y.M.等，Kidney Int.(Suppl.)(1997)，Vol.58，pp.S56-S61；Brady，H.R.等，Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.(1996)，Vol.5，pp.20-27；和Serhan，C.N.，Biochem.Biophys.Acta.(1994)，Vol.1212，pp.1-25)。特别值得注意的是脂氧素拮抗白三烯以及其它促炎物质，如血小板活化因子、fMLP(甲酰-Met-Leu-Phe)肽、免疫复合物和TNFα的促炎功能的能力。因此，脂氧素为强力的抗嗜中性粒细胞物质，其抑制多形核粒细胞(PMN)趋化性、同型聚集、粘合、迁移跨越内皮和内皮细胞、着边/血细胞渗出和组织浸润(Lee，T.H.，等，Clin.Sci.(1989)，Vol.77，pp.195-203；Fiore，S.，等，Biochemistry(1995)，Vol.34，pp.16678-16686；Papyianni，A.，等，J.Immunol.(1996)，Vol.56，pp.2264-2272；Hedqvist，P.，等，Acta.Physiol.Scand.(1989)，Vol.137，pp.157-572；Papyianni，A.，等，Kidney Intl.(1995)，Vol.47，pp.1295-1302)。此外，脂氧素能够下调内皮P-选择素表达和PMN的粘合性(Papyianni，A.，等，J.Immunol.(1996)，Vol.56，pp.2264-2272)、支气管和血管平滑肌收缩、系膜细胞收缩和粘合性(Dahlen，S.E.，等，Adv.Exp.Med.Biol.(1988)，Vo..229，pp.107-130；Christie，P.E.，等，Am.Rev.Respir.Dis.(1992)，Vol.145，pp.1281-1284；Badr，K.F.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.(1989)，Vol.86，pp.3438-3442；和Brady，H.R.，等，Am.J.Physiol.(1990)，Vol.259，pp.F809-F815)，以及嗜酸性细胞趋化性和脱粒(Soyombo，O.，等，Allergy(1994)，Vol.49，pp.230-234)。

脂氧素，特别是脂氧素A₄的此独特的抗炎性质已促使人们关注它们在用作治疗炎性或自身免疫障碍以及肺和呼吸道炎症的治疗剂方面的潜力。显示出显著炎性浸润的这种障碍和炎症特别值得关注，且包括但不限于炎性肠病如克罗恩病(Crohn′s disease)、皮肤病(如银屑病)、类风湿性关节炎和呼吸障碍(如哮喘)。