[发明专利]用于制备苯并稠合杂芳基氨基磺酸盐的方法和n-((2s)-6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2基)甲基-磺酰胺的晶体形式

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备可用于治疗癫痫及相关疾病的苯并稠合杂芳基氨基磺酸盐的方法。

背景技术

癫痫是指人由于慢性、潜在的过程而引发复发性发作的病症。由于存在许多癫痫形式和原因，因此癫痫指的是临床表现而不是单一疾病。据估计，如果将癫痫定义为两次或多次疾病的无端发作，则癫痫在全球不同人群中的发病率约为0.3％至0.5％，癫痫的患病率估计为每1000人中5至10人。

评估和处理癫痫患者的必需步骤是确定已发生癫痫的类型。区分不同类型癫痫的主要特征是癫痫发作是部分性的(与局灶性同义)还是全身性的。

部分性发作是癫痫发作局限于大脑皮质离散区域的状况。如果癫痫发作期间意识完全清醒，临床表现被认为相对简单，则称为单纯部分性发作。如果意识有障碍，则称为复杂部分性发作。一重要的另外的亚型包括开始时为部分性发作，然后传播扩散至整个皮质的状况，这被称为部分性发作继发的全身性发作癫痫。

全身性发作涉及以双侧对称方式同时扩散至大脑区域。失神性癫痫或癫痫小发作的特征在于突然、短暂意识丧失而姿态不失控。非典型的失神性癫痫通常包括长时间持续意识丧失、较少突然发作和停止，以及更多可能包括局灶性或侧向特征的明显运动体征。全身强直性阵挛或癫痫大发作是全身性癫痫的主要类型，其特征在于无预兆的突然发作。癫痫的初始阶段常为肌肉强直性收缩、呼吸障碍、交感神经紧张显著增加导致的心律加快、血压上升和瞳孔放大。10-20秒后，癫痫的强直期通常演变为阵挛期，阵挛期由肌肉放松周期叠加至强直肌肉收缩周期而形成。放松周期逐渐增加直至发作期结束，发作期通常持续不超过1分钟。后发作期的特征在于无响应、肌肉松弛和过量分泌唾液(可导致喘鸣性呼吸和局部气道受阻)。失张力性癫痫的特征在于姿势肌张力突然丧失持续1-2秒。意识短暂受损，但常不存在发作后神智混乱。肌阵挛性癫痫表征为可能涉及身体的一部分或整个身体的突然而短暂的肌肉收缩(Harrison’s Online，2001年3月29日)。

McComsey，D.等人在于2006年2月23日公布的美国专利公布US2006/0041008 A1中以及McComsey，D.等人在于2005年12月22日公布的美国专利公布US 2005/0282887 A1中公开了式(I)化合物以及其在治疗癫痫及相关疾病中的用途。McComsey，D.等人在美国专利公布US 2006/0041008A1中以及McComsey，D.等人在美国专利公布US 2005/0282887 A1中进一步公开了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括使经适当取代的胺与磺酰胺反应。

McComsey D.等人公开的方法(其中R¹和R²各为氢的式(I)化合物)描述了氨磺酰氯化物(Cl-SO₂-NH₂)作为试剂的用途，该试剂不适于大规模/商业制备。然而，一直存在对适于制备大规模材料和/或适于商业制备式(I)化合物的方法的需要。

发明内容

本发明涉及用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，

其中

R¹选自氢和低级烷基；

R⁴选自氢和低级烷基；

a为1至2的整数；

选自

其中b是0至4的整数；并且其中c是0至2的整数；

每个R⁵独立地选自卤素、低级烷基和硝基；

前提条件是，当为或时，则a为1。

本发明涉及用于制备式(IA)化合物或其可药用盐的方法，

其中

R¹为氢；

R⁴选自氢和低级烷基；

a为1至2的整数；

选自

其中b是0至4的整数；并且其中c是0至2的整数；

每个R⁵独立地选自卤素、低级烷基和硝基；

前提条件是，当为或时，则a为1；

所述方法包括：

使式(X)化合物与式(XI)化合物(其中-C(O)OR⁰是氮保护基团)在存在有机碱或无机碱的情况下(其中有机碱或无机碱不与式(计I)化合物上的氯基反应)在非质子有机溶剂中反应，以生成相应的式(XII)化合物；