[发明专利]稳定的环孢菌素水性组合物

说明书

相关申请

本专利文件依据35U.S.C.第119(e)条要求2008年1月4日提交的临时美国专利申请序号61/019,088的权益，该申请通过引用结合到本文中。

发明领域

本发明涉及包含环孢菌素水溶液的眼用药物组合物以使用所述眼用药物组合物治疗不同的眼睛病症。

技术背景

环孢菌素是一类非极性环状低聚肽，具有免疫抑制、抗炎和抗寄生虫性。环孢菌素-A(CsA)已在应用如牛皮癣、淋巴瘤、骨髓发育异常综合征、干燥综合征、角膜移植和干眼综合征中用作免疫抑制剂。在人体中，CsA已以2％到较低浓度如约0.01％到约0.05％的浓度用作局部制剂。

通常认为CsA局部施用于眼将显著减少结膜和泪腺中活性淋巴细胞的数量。因此，由于CsA刺激主泪腺和副泪腺的眼泪分泌并避免淋巴细胞所诱导的腺泡细胞凋亡，故其可对干眼综合征提供治疗。

但环孢菌素如环孢菌素A在治疗眼睛疾病和病症中的实用性和有效性因缺乏眼睛可接受的组合物如滴眼液而受到限制。为了有效的病人依从，需要将病人的不适降至最低且给药方案方便的环孢菌素滴眼液。

但环孢菌素在水中的不溶性是这些化合物的配制中持续存在的问题。其常导致环孢菌素从水性滴眼液中沉淀，从而导致强烈的眼刺激。环孢菌素在水性滴眼液中的稳定性对于使这些化合物在室温下具有适当的半衰期也很重要。

已尝试通过将环孢菌素溶解在油如植物油中来克服这些困难。但在含油溶液中，环孢菌素在眼中的分布通常差，从而使有效的临床治疗需要高浓度(≥2％)的环孢菌素。此外，这些含油溶液通常给眼造成不舒服的感觉，从而导致病人依从性差的问题[也有油长时间损伤角膜表面的报道]。

克服环孢菌素在油中的不溶性的其他努力已导致水包油乳液的出现，但作为实际问题，这些乳液已导致环孢菌素制剂仅具有低有效剂量。

为极力解决这些问题，已公开了用配制在水中具有低溶解度的医疗物质时通常使用的各种表面活性剂如聚氧乙烯20失水山梨醇单油酸酯(Polysorbate 80)和聚氧乙烯氢化蓖麻油所进行的研究(例如在美国专利5,951,971中)。

共同受让的墨西哥PCT申请WO 2004/096261公开，眼用溶液(如美国专利6,071,958中所公开)可溶解环孢菌素-A。所公开的溶液含表面活性、乳化、抗菌和抗氧化组分，如硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和离子张力剂(tonicity agent)。后两种成分与乳化剂的组合在中性或酸性pH水平下通常导致眼的刺痛和烧灼。此外，这些溶液因其中采用的抗菌防腐剂而不能被优化。

发明概述

]本申请人已出乎意料地发现，可用包含环孢菌素、甘油和水的组合物克服一些或全部上述困难，如本文中所公开的，其中所述组合物含低于约0.3％的氯化钠和低于约0.04％的硫酸氢钠或焦亚硫酸钠。

在一个方面，所述组合物含量为约0.001％到约1％的环孢菌素、量介于约0.1％到5％之间的甘油、和净化水。所述组合物还含低于约0.3％的氯化钠和低于约0.04％的硫酸氢钠或焦亚硫酸钠。

在该方面的一个特征中，所述组合物基本无氯化钠和硫酸氢钠或焦亚硫酸钠。所述组合物可还包含总量介于3％到8％之间的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脂肪酸酯。

在另一方面，眼用水性组合物包含量为约0.001％到约0.5％的环孢菌素、总量介于3％到8％之间的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚、量为约0.1％到约5％的甘油、量为约0.2％到约0.5％的乙醇、量为约0.1％到约0.5％的山梨酸、和净化水。所述组合物的pH可介于6.0到7.5之间，且所述组合物含低于约0.3％的氯化钠和低于约0.04％的硫酸氢钠或焦亚硫酸钠。

此外公开了一种治疗眼睛病症的方法。所述方法包括使眼组织与包含量为约0.001％到约1％的环孢菌素、量介于约0.1％到约5％之间的甘油、和净化水的水性组合物接触。所述组合物含低于约0.3％的氯化钠和低于约0.04％的硫酸氢钠或焦亚硫酸钠。

发明详述

本发明公开了一种具有改进的稳定性并可提供提高的舒适性的眼用水性组合物。所述组合物含量为约0.001％到约1％的环孢菌素、量介于约0.1％到约5％之间的甘油、和净化水。所述组合物含低于约0.3％的氯化钠和低于约0.04％的硫酸氢钠或焦亚硫酸钠。优选所述组合物的pH介于约6.0到7.5的范围内。

除非另有指出，否则本文中用到的组合物的组分或成分的浓度以组分或成分的质量/组合物总体积(即g/mL)表示，并通常以百分数表示。例如，1％的浓度指1g每100mL组合物。