[发明专利]癌症、血管生成、以及与其相关的炎症通路的取代的1,3-环戊二酮多靶点蛋白激酶调节剂

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请要求享有2007年12月10日提交的美国临时申请61/012,506的优先权。优先权申请的内容通过援引全部并入本文，如同在此完全阐述一般。

发明背景

技术领域

本发明概括地涉及可以用来治疗或抑制对蛋白激酶调节有反应的癌症、血管生成以及调节与它们相关的炎症通路方法和组合物。更具体而言，本发明涉及利用取代的1，3-环戊二酮化合物的方法和组合物。

相关技术的说明

信号转导提供一个重要的保持正常稳态的总体调控机制，否则若失调，便成为与众多疾病病理和病症相关的诱发或促成机制。在细胞水平上，信号转导是指信号或信号转导组成部分在细胞内的运动，或从细胞外部至细胞内部的运动。当信号到达其受体目标时，可引发许多细胞事件所需的配体-受体相互作用，其中一些细胞事件可进一步作为后续信号。这种相互作用不仅作为系列级联，而且作为复杂的相互作用网络或信号事件网络的组成部分，该网络能够精细地调控稳态过程。但是，此网络可能失去控制，由此引发细胞活性的改变，并引起反应细胞内基因表达程序的改变。参见，例如图1，它显示了调节NF-κB信号转导途径的激酶的相互作用的简化图。

信号转导受体一般分为三类。第一类受体是穿过质膜并具有某些内在酶活性的受体。具有内在酶活性的代表性受体包括酪氨酸激酶(例如PDGF、胰岛素、EGF和FGF受体)、酪氨酸磷酸酶(例如T细胞和巨噬细胞的CD45[决定簇-45]蛋白质)、鸟苷酸环化酶(例如利尿钠肽受体)和丝氨酸/苏氨酸激酶(例如活化素和TGF-β受体)。具有内在酪氨酸激酶活性的受体自身可发生磷酸化作用，还可磷酸化其它底物。

第二类受体是在细胞内和GTP结合性水解蛋白(称为G蛋白)耦联的那些受体。与G蛋白相互作用的这类受体的结构特征为具有7个跨膜域。这些受体称为蛇形受体。此类受体的实例是：肾上腺素能受体、气味受体和某些激素受体(例如胰高血糖素、血管紧张素、血管升压素和缓激肽)等。

第三类受体可描述为存在于细胞内而一旦与配体结合则迁移到细胞核、且于其中配体受体复合物直接影响基因转录的受体。

起受体酪氨酸激酶(RTK)功能的蛋白质包含四个主要结构域：a)跨膜域；b)细胞外配体结合域；c)细胞内调节域；和d)细胞内酪氨酸激酶域。RTK的氨基酸序列与cAMP依赖性蛋白激酶的氨基酸序列(在ATP和底物结合域内)是高度保守的。RTK蛋白质根据其胞外部分(其包括富含半胱氨酸的结构域、免疫球蛋白样结构域、钙黏着蛋白结构域、富含亮氨酸的结构域、三环域、酸性结构域、纤连蛋白III型重复序列、网柄菌凝素I-样结构域以及EGF样域)的结构特征分为各家族。基于这些不同胞外结构域的存在，RTK已细分为至少14种不同家族。

具有内在酪氨酸激酶活性的许多受体通过磷酸化作用与信号级联中的其它蛋白质发生相互作用。这些其它蛋白质包含与首次在c-Src原癌基因中发现的结构域同源的氨基酸序列结构域。这些结构域称为SH2结构域。

含有SH2结构域的蛋白质与RTK或受体相关酪氨酸激酶相互作用导致含有SH2结构域的蛋白质的酪氨酸磷酸化。由此引起的磷酸化会(积极地或消极地)改变活性。若干含有SH2的具有内在酶活性的蛋白质包括：磷脂酶C-γ(PLC-γ)、原癌基因c-Ras相关的GTP酶激活蛋白(rasGAP)、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、蛋白酪氨酸磷酸酶-1C(PTP1C)以及蛋白酪氨酸激酶(PTK)的Src家族成员。

非受体蛋白酪氨酸激酶(PTK)基本上与自身不具有酶活性的细胞受体偶联。通过蛋白质相互作用进行信号传导的受体实例包括胰岛素受体(IR)。此受体具有内在酪氨酸激酶活性，但在自身磷酸化后它并不与含有SH2结构域的酶活性蛋白质(例如PI-3K或PLC-γ)直接发生相互作用。相反，主要的IR底物是名为IRS-1的蛋白质。

TGF-β超家族的受体代表原型受体丝氨酸/苏氨酸激酶(RSTK)。TGF-β超家族的多功能蛋白质包括：活化素、抑制素和骨形态生成蛋白质(BMP)。这些蛋白质可诱导和/或抑制细胞增殖或分化，并调节各种类型细胞的迁移和粘连。TGF-β的一个主要作用是通过细胞周期调控进展。此外，参与细胞对TGF-β的反应的一种核蛋白是c-Myc，它直接影响含有Myc-结合单元的基因的表达。PKA、PKC和MAP激酶代表三大类非受体丝氨酸/苏氨酸激酶。