[发明专利]哌啶衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及作为医药组合物特别是抗组胺药等的有效成分有用的哌啶衍生物及其可药用盐和水合物。

背景技术

组胺(histamine)作为诱发过敏反应的化学介质，具有代表性，成为过敏原因的物质如果进入体内，则从肥满细胞、嗜碱球等的细胞中放出。放出的组胺与组胺1型受体(H1受体)蛋白质结合，发挥降低血压、血管透过性亢进、平滑筋收缩、血管扩张、腺分泌促进等的药理作用，与过敏反应、炎症的表现有关。这样，组胺与人的各种疫病有关，通过抑制其作用，可以预防或治愈过敏疾患、炎症，抑制组胺的游离的药物、阻碍与受体的结合的药物(抗组胺药)有大量销售，用于支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉症、荨麻疹、异位性皮炎等的疾患。

但是，目前已知的抗组胺药表现出基于中枢作用的镇静作用、困倦、眩晕、倦怠感等、基于抗胆碱作用的口渴、粘膜干燥感、视觉调节障碍等的不期望的副作用，因此存在开车前的服用禁止等的使用限制，成为不方便用的原因。因此，能够解决这样的问题的具有优异的效果的抗组胺药被患者和医疗领域所要求。因此，本发明者们进行了深入研究，结果发现，中枢性副作用少、且具有强的抗组胺作用的本发明的哌啶衍生物。

关于具有硫杂苯并(thiabenzo)薁骨架的哌啶衍生物，在专利文献1～13中公开，其中，专利文献1～7中公开的与本发明化合物不同，是下述通式(1)中的R₁和R₂的两者为氢的化合物。另外，专利文献8中公开了下述通式(I)中的R₁为可以被酰基或羟基取代的烷基，R₂为氢或氯的化合物，专利文献9～13中公开了下述通式(I)中的R₁为氢、R₂为卤素、烷基或烷氧基的化合物。但是，在专利文献8中公开了其具有镇痛作用，在专利文献9中，公开了其具有下垂和强直性昏厥的拮抗作用、体温异常降低和震颤的抑制作用。另外，专利文献10～13中公开的化合物，记载了具有抗组胺作用，没有如本发明化合物那样公开了其改善作为现有的抗组胺药的副作用的困倦等的中枢性副作用。例如，专利文献10中公开的富马酸酮替芬作为第二代抗组胺药经常被使用，而关于诱发困倦的副作用，则逐渐成为使用上的注意事项。关于本发明化合物那样的困倦等的中枢性副作用少且具有强的抗组胺作用的具有硫杂苯并薁骨架的哌啶衍生物，至今没有被报道。

专利文献1：特开平3-294277号公报

专利文献2：特表2001-519789号公报

专利文献3：特表平6-504992号公报

专利文献4：特开平1-104069号公报

专利文献5：特开昭57-77673号公报

专利文献6：特公昭57-60351号公报

专利文献7：特表平3-504855号公报

专利文献8：特开昭49-69677号公报

专利文献9：特开昭51-110572号公报

专利文献10：特公昭52-17030号公报

专利文献11：特公昭55-8984号公报

专利文献12：特开昭48-81869号公报

专利文献13：法国专利第1437412号公报

发明内容

本发明的目的在于提供困倦等的中枢性的副作用小且优异的作为医药组合物特别是抗组胺药等的有效成分而有用的化合物。

本发明者们对具有上述特征的抗组胺化合物进行了深入研究，结果发现下述结构式(I)所示的哌啶衍生物具有优异的抗组胺作用，并且作为减轻困倦等的中枢性副作用的药物是有用的化合物，从而完成了本发明。

本发明的哌啶衍生物具有优异的组胺受体拮抗作用，另外，在经口对小鼠给药的情况下的脑内受体结合试验中，显示低的脑内移行性，结果起到减轻困倦等的中枢性副作用的效果，由此作为抗组胺药等的医药组合物的有效成分具有期望的特性，其有用性高。

具体实施方式

本发明涉及下述通式(I)所示的哌啶衍生物及其可药用盐和水合物。

【化1】

〔式中、R₁表示选自下述(a)～(j)的取代基或氢、

(a)卤素、

(b)氰基、

(c)丙烯酸(包括其烷基酯和羟基烷基酰胺)、

(d)脲基、

(e)链烯基、

(f)可以被烷基羰基或氨基羰基取代的氨基烷基、

(g)可以被羟基、烷氧基或羟基烷基氨基取代的羰基烷基、

(h)可以被羟基、吗啉代、烷氧基、羟基烷基氨基烷氧基或环己基氧基羰基氧基烷氧基取代的羰基、