[发明专利]用于治疗癌症的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗癌症的治疗组合物，更具体地涉及包括受体4-1BB的激动剂配体和I型干扰素的组合物。

背景技术

目前，用于癌症的常见的医学治疗，例如化学疗法、外科手术、放射疗法和细胞疗法已对所述的治疗的疗效和毒性形成了明显的限制。到目前为止，根据癌症的类型、病人的总体健康水平、诊断时疾病的阶段等，这些策略获得了不同程度的成功。

在本领域中，已知的是免疫系统在各种各样的癌症的发病机理中起着关键作用。人们认为癌症的进展是由于免疫应答中的失败从而使得癌症得以发展。癌症的治疗的可能的策略包括刺激免疫系统使得其特异性地攻击肿瘤细胞。

4-1BB(CD137)是在T细胞和NK(自然杀伤)细胞分别被抗原或细胞因子激活后，在T细胞和NK(自然杀伤)细胞的膜中主要表达的一种共刺激受体，尽管其在其他骨髓系的白细胞表面也被发现过。通过这个受体的被自然4-1BB-配体(4-1BB-L)或激动剂抗体诱导的共刺激信号可以：

(i)提高培养刺激的淋巴细胞的增殖和存活；

(ii)刺激抗原激活的T细胞，特别是CD8⁺T细胞的扩增；

(iii)有利于所述T细胞的存活(细胞凋亡的抑制)；

(iv)诱导细胞毒性T(CTL)反应；以及

(v)激活自然杀伤(NK)淋巴细胞的功能。

激动剂抗4-1BB抗体的全身给药提高了细胞毒性T细胞抗肿瘤抗原的反应，这决定了在小鼠内的具有一定程度的起点免疫原性的可移植瘤的根除(Melero等，Nat Med.1997.3(6)：682-5)，并提高了具有肿瘤抗原的接种疫苗的活性或具有抗肿瘤反应性的T细胞的过继转移(Wilcox，R.A.等，J ClinInvest.2002.109(5)：651-9)。作为这些发现和发明的延续(clinicaltrials.gov：NTC00309023和NTC00351325)，进行了临床试验，将人源化抗4-1BB单克隆抗体给药至作为不同的腺瘤病的病原携带者的病人。专利申请WO200544996和WO2006088447描述了4-1BB受体激活剂在癌症治疗中的用途。

临床前研究表明使用抗4-1BB抗体的治疗具有安全的毒理学特征，尽管在重复高剂量时，会发生一些以肝脏淋巴细胞浸润和骨髓抑制的形式出现的副作用。存在有对用这些以抗4-1BB抗体作为单一疗法的治疗耐药的可移植的小鼠肿瘤。因此，在具有晚期癌和高肿瘤负担的患者体内可能会存在免疫抑制或耐受的条件，从而使得抗肿瘤抗原的免疫应答变得困难。

已经证明许多细胞因子在免疫应答的调节中起着非常重要的作用。I型干扰素(IFNs)是一族具有细胞因子活性的多肽，它们起初是由于它们对体外细胞系的病毒感染的抑制活性而被发现的(Pestka，S.，Krause，C.D.和Walter，M.R.2004.Immunol Rev.Vol.202：8-32)。根据它们的序列的同源性，I型干扰素可以被分为α-干扰素(IFN-α)、β-干扰素(IFN-β)和ω-干扰素(IFN-ω)。IFN-α和IFN-β共有一个单个的在大多数的有核细胞的表面被表达的二聚受体。人类和鼠类基因组都含有一个单个的编码IFN-β的基因，而它们则含有12或13个编码IFN-α的功能基因。这些细胞因子的功能在抗多种类型的病毒感染的免疫应答中是非常重要的，因为它们启动促进感染细胞的凋亡诱导的死亡和抑制病毒的复制的机制，且同时其有利于抗原呈递。最近，有实验记录其也通过直接激活NK细胞、B细胞和T细胞的活性以及免疫应答中的树突状细胞的活性来实现其功能(Le Bon A.等，2003.Nat.Immunol.Vol.：4(10)：1009-15；Le Bon A.等，2006.J.Immunol.Vol.：176(8)：4682-4689；Le Bon A.等，2006.J Immunol.Vol.：176(4)：2074-8)。