[发明专利]含有抗坏血酸衍生物的干粉制剂

说明书

技术领域

本发明涉及在干粉吸入器中使用的干粉药物制剂。

背景技术

吸入器是熟知的用于将医药产品给予到呼吸道的装置。其通常用于呼吸系统疾病的局部缓解，这些呼吸系统疾病例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、肺气肿和鼻炎，但是肺路径也提供了用于多种医药产品(例如镇痛药和激素)潜在的全身给药的通路。在呼吸系统疾病的治疗中，由于药物直接作用于靶器官，可以使用更少量的有效成分，因此将任何潜在的副作用减到最小。

为了能到达下部的呼吸气道，药物需要以微细粉碎的颗粒或微滴形式递送，其空气动力学直径小于10微米(μm)，优选是在0.5至6微米范围内。

目前有三种类型的用于该递送系统的装置：干粉吸入器(Dry PowderInhalers，DPIs)、加压定量吸入器(pressurised Metered Dose Inhalers，pMDIs)和喷雾器(Nebuliser)。

喷雾器由药物的溶液或混悬液产生微细的气雾剂，然后将其吸入。由于给药时间长，目前喷雾器主要用于医院保健以及用于不能正确运用吸入器的儿童。

干粉吸入器代表加压定量吸入器的另一种选择，其使用易挥发的喷射剂以产生(aerosol cloud)，该气雾剂烟雾含有用于吸入的有效成分。

用于吸入的微细粉碎的粉末为轻的、多尘的且松散的，具有弱流动性，因此很难控制和处理，并且众所周知地很难进行分散。对于直径小于10微米的颗粒，静电力和范德华力普遍强于重力，因此所述材料是粘合的。除了作为大的团块以外，所述粉末在重力下阻止流动。用于改善粉末处理特性同时维持分散性的两种主要方法是：将小的基本颗粒聚集成较大的松弛的球体或者向该小的基本颗粒中加入粗糙的载体颗粒(以形成有序的混合物)。尽管如此，需要某些用于构建干粉吸入器的解聚集方法的形式帮助分散，因此可能形成可吸入颗粒的气雾剂。有许多因素影响粉末性能，例如粒度和分布、形状、结晶度、静电荷、化学组成和环境湿度。为解决此，需要严格控制原材料和过程。

多年来提出了各种用于改善干粉制剂流动性和分散性的方法。在有序的混合物中的载体表面消除能量丰富的热点(hot spots)”导致较低的且更均一的黏附力和凝聚力，因此改善了剂量的准确度和微细药物颗粒的释放度。该表面钝化作用通过以下途径进行：使用更平滑的载体颗粒或者将药用无活性的化合物(添加剂材料)的小颗粒加入到该载体上，之后再将该药物颗粒加入到该修饰的载体颗粒上。目前最常用的载体为乳糖(lactose)，但是进行了几个实验性尝试改为采用其他赋形剂，例如甘露醇(mannitol)、海藻糖(trehalose)、氨基酸和生物可降解聚合物。

干粉吸入器的药物的微细颗粒剂量(Fine Particle Dose，FPD)用于在该DPI的一次单一刺激后，测量所放射出的有效递送粒度(例如空气动力学直径不大于5至10μm)的药物的量。微细颗粒分数(Fine Particle Fraction，FPF)为FPD代表的该放射出的剂量的百分比(％)。高FPF是确实理想的，这是由于更多的给药药物将能够到达所述药物可有效作用的肺部。

添加剂材料的用途首先在公开的PCT申请WO 87/05213(Chiesi)中提到，其中描述了该赋形剂(乳糖)微粒的制剂含有润滑剂，例如硬脂酸镁(magnesium stearate)或苯甲酸钠(sodium benzoate)。以上导致了粉末流动性的改善和摩擦力的减弱，因此导致了来自容器型干粉吸入器(reservoir type drypowder inhaler)制剂的计量改善。

添加剂材料改善微细颗粒分数(FPF)的用途被Kassem(LondonUniversity Thesis，1990)证明，其中将乳糖载体颗粒与1.5％w/w硬脂酸镁或Aerosil 200(商标名)二氧化硅胶体一起滚转(tumbling)显示了对来自DPI的硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)的FPF的增强作用。

公开的PCT申请WO 96/23485描述了干粉药物制剂的制备，其中该赋形剂与具有抗黏附或抗摩擦特性的且含有一种或多种选自氨基酸、磷脂或表面活性剂的化合物的添加剂材料混合，以调节在有效成分与赋形剂颗粒之间的粘合力。规定该添加剂材料为颗粒的形式，其形成在该载体颗粒表面的不连续的覆盖物。认为本添加剂材料的存在能促进在DPI刺激时该赋形剂颗粒的有效成分小颗粒的释放，导致微细颗粒分数的增加。