[发明专利]三取代3,4-二氢-1H-异喹啉化合物,其制备方法,及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及式7*乙酸(见下文)的化合物，它的制备方法，以及它在制备式I的化合物中的用途

此外，本发明涉及制备almorexant盐酸盐(即，式I*HCl的四取代3，4-二氢-1H-异喹啉化合物)的新型制备方法，以及新颖的中间体

背景技术

Almorexant已被WO2005/118548和Nat.Med.(2007)，13，150-155所披露，并可特别用作食欲素受体拮抗剂。它可通过多步骤合成获得。在almorexant合成中的关键中间体是式7的1-取代3，4-二氢异喹啉衍生物。相应地，almorexant可通过如下方式制备：N-苯乙基-丙酰胺与POCl₃环化，然后在手性Ru(II)-络合物存在下对映选择性转移氢化得到式7的化合物，并将后者与相应的甲苯磺酸酯偶联。

不对称二茂铁基氢化催化剂家族如过渡金属与已有市售的Taniaphos配基(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁的络合物(在商品目录中目前仍被错误地描述为R)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁)首先描述于T.Ireland等人Angew.Chem.J.Int.Ed.(1999)，38，3212，尽管二茂铁基的绝对构型不正确(被认为是(S)而非(R))。类似地化合物随即披露于WO00/37478。数年后，Fukuzawa等人(Eur.J.Org.Chem.(2007)，5540-5545)证实了在T.Ireland等人的文章中报道的二茂铁基构型不正确，该二茂铁基基团的绝对构型实际为(R)而非(S)，随后T.Ireland等人发布了相应的勘误(Angew.Chem.J.Int.Ed.(2008)，47，3666)。

已经令人意外地发现式7*乙酸相比HCl类似物具有改良的特性，且式I的化合物可通过类似于T.Ireland等人首先描述的方法的本发明的采用不对称二茂铁基氢化催化剂的方法以改良方式制造。其它令人意外地技术效果描述于说明书中。

发明内容

下文给出了本发明的各种实施方式：

i)式7*乙酸的化合物

ii)式7*乙酸的化合物的制备方法

该方法包括式7的化合物

与乙酸反应，以得到式7*乙酸的化合物。

iii)如实施方式ii)所述的式7*乙酸的化合物的制备方法，其特征在于该式7的化合物

可通过式4的化合物的氢化制备

该氢化在双[氯-1，5-环辛二烯-铱]、(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁、碘和溶剂存在下于1-200bar的氢压下进行，以获得式7的化合物。

iv)如实施方式ii)或iii)所述的式7*乙酸的化合物的制备方法，其特征在于该式4的化合物

可通过式4*甲磺酸化合物

与碱的反应制备得到。

v)如实施方式ii)所述的方法，其中该反应以0.9-1.3当量的乙酸进行。

vi)如实施方式iii)所述的方法，其中碘的量相比Ir的量介于0.2和10mol当量之间。

vii)如实施方式iii)或vi)所述的方法，其中Ir和手性配基之间的摩尔比介于0.5∶1和1∶0.5。

viii)如实施方式iii)、vi)或vii之一所述的方法，其中该氢压介于1-50bar。

ix)如实施方式iv)所述的方法，其中该碱的量介于0.9和1.5mol当量之间。

x)式7*乙酸的化合物

在制备式I*HCl的化合物中的用途

以下的段落提供了本发明所述的化合物的各种化学部分或者此处所用的其它术语的定义，除非另行明确给出不同定义，该定义统一应用于整个说明书和权利要求书中。

·此处所用的术语“C_1-4脂肪族醇”表示具有一个羟基基团的含有1-4个碳原子的直连或带支链烷基残基，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇。优选C_1-4脂肪族醇为甲醇或乙醇。