[发明专利]氟化物处理方法

说明书

本发明涉及处理[¹⁸F]-氟化物(fluoride)靶水(target water)的方法，以及实施这种方法的装置。得到的[¹⁸F]-氟化物可用于通过亲核氟化制备放射性药物，特别是用于正电子发射断层显像(Positron Emission Tomography，PET)。

氟-18通过多种核反应由粒子加速器和核反应堆获得，并能够以接近1.71×10⁹Ci/mmol的比放射性(specific activities)生产。氟-18的半衰期为109.7分钟，与其它常用的放射性同位素相比相对较长，但依然对制备¹⁸F标记的放射性药物的方法施加了时间限制。

大部分氟-18是通过辐射[¹⁸O]氧气靶由核反应¹⁸O(p，n)¹⁸F制备，并作为在水溶液中的[¹⁸F]氟离子分离。在含水形式中，[¹⁸F]氟化物能够是相对惰性的，因此常规地实施特定的步骤以提供活性亲核[¹⁸F]氟化物试剂。

在辐射之后，加入带正电的抗衡离子，最常见的是通过穴状配体例如Kryptofix222(4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8，8，8]二十六烷)络合的钾，或者铯、铷或四烷基铵盐。这通常是通过使[¹⁸F]氟化物靶水(典型的体积为1至5mL)通过阴离子交换树脂并用抗衡离子的含水有机溶液(典型的体积为0.3至1mL)洗脱，例如，用在水/乙腈中的碳酸钾/Kryptofix溶液洗脱来实现。接着，将所述溶液干燥，通常是在低沸点溶剂例如乙腈的存在下通过共沸实现。自动化的放射合成装置通常包括这样的干燥步骤，在Tracerlab MX(GE Healthcare)上合成[¹⁸F]FDG的情况下典型地持续9分钟。然后将待被标记的化合物(溶于有机溶剂中，该有机溶剂适于进行随后的放射合成，通常为非质子溶剂例如乙腈、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺)添加到[¹⁸F]氟化物和抗衡离子的干燥残留物中。

然而，依然存在对有效的[¹⁸F]氟化物处理方法的需求，其中所述方法允许从靶水快速、有效地捕集并洗脱[¹⁸F]氟化物。另外，对于能够进行自动化从而促进临床环境下放射性药物的改善的制备的方法存在需求。

因此，本发明提供了用于制备[¹⁸F]氟离子溶液的方法，该方法包括：

(i)将[¹⁸F]氟离子在水中的溶液与式(I)的固体载体结合的穴状配体

在小于5的pH接触以形成式(II)的穴状配体-[¹⁸F]氟离子络合物：

(ii)从式(II)的穴状配体-[¹⁸F]氟离子络合物除去过量的水；

(iii)用碱的溶液洗涤式(II)的穴状配体[¹⁸F]氟离子络合物，合适地是具有至少为9的pKa的碱，以将[¹⁸F]氟离子释放到溶液中。

在式(I)中，所述固体载体可以是任何合适的固相载体，其不溶于所述方法将采用的任何溶剂，但是连接体和/或穴状配体可以共价地结合到其上。合适的固体载体的例子包括聚合物，例如聚苯乙烯(其可以是嵌段接枝的，例如用聚乙二醇)、聚丙烯酰胺或聚丙烯，或用这样的聚合物涂覆的玻璃或硅。所述固体载体可以采取小的离散颗粒的形式，例如珠或针，或者作为粒子例如玻璃或硅粒子上的涂层，或者在筒体或微加工器件的内表面上的涂层。

在式(I)中，所述连接体(linker)是C_1-50烃基基团，任选进一步包括1至10个杂原子例如氧或氮。合适的连接体基团包括烷基链、烯基链、炔基链、芳环、稠芳环(polyaromatic rings)和杂芳环(例如三唑类)，以及包括乙二醇、氨基酸或碳水化合物子单元的聚合物，其均可以任选地被例如一个或多个醚、硫醚、磺酰胺或者酰胺官能团取代。

式(I)化合物可以通过采用酸溶液处理以形成质子化衍生物进行预处理，或者可以是未处理的。