[发明专利]用于制备O-去甲基文拉法辛的方法

说明书

技术领域

本发明提供了一种用于制备O-去甲基文拉法辛(ODV)的方便且有效的方法，包括使文拉法辛、或其盐与硫醇试剂(thiolreagent)如二硫醇、氨基硫醇或无机硫醇反应。本发明还提供了一种用于纯化ODV碱的方法，所述方法包括以下步骤：使粗ODV碱与醇混合以形成悬浮液以及添加酸，接着添加碱，以产生具有高纯度的ODV碱。

背景技术

O-去甲基文拉法辛(ODV，Ⅱ)，化学命名为1-[1-(4-羟基苯基)-2-(二甲氨基)-乙基]-环己醇，是文拉法辛的主要代谢物。ODV已知会抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺摄取并具有抗抑郁剂活性。已进一步报道，口服给予琥珀酸ODV，尤其是缓释形式的琥珀酸ODV，导致比口服给予文拉法辛更低的恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、血管迷走神经性不适和/或牙关紧闭的发生率。ODV已知在治疗患有抑郁症、焦虑以及惊恐性障碍的患者中是有效的。

盐酸文拉法辛(I)           O-去甲基文拉法辛(Ⅱ)

图解1

各种现有技术专利和专利申请描述了用于制备ODV游离碱的方法，其中ODV游离碱可以被转化成期望的药用盐。用来获得ODV的这样的现有技术方法披露在文件US4535186、US6673838、US4761501、WO 03/48104、WO 00/59851、WO 00/32556、WO00/76955、WO 00/32555、WO 02/64543、WO 2007/071404以及US6689912中。

当使用苄基保护基时，在US4535186中描述的用于制备ODV的方法导致相对较低的产率和生产量。

以上所列的其它现有技术专利和专利申请描述了用于制备ODV的方法，该方法避免使用保护基，因为代替利用文拉法辛的去甲基化(图解1)。然而，通常，文拉法辛的取代的苯氧基基团是非常稳定的部分，因此去甲基化反应通常需要特殊试剂和严格的条件。此外，必须仔细选择试剂，使得它不会攻击在文拉法辛的环己烷环上的叔羟基基团。

可以按照在本领域(如在专利US4535186)中已知的程序来制备起始原料，文拉法辛或其盐。

WO 00/59851、WO 00/32556以及WO 00/32555披露了一种使用二苯基磷酸锂(原位制备自二苯膦和正丁基锂)作为去甲基化剂(demethylation agent)并且使用四氢呋喃作为溶剂从文拉法辛开始来制备ODV的方法。然而，这种方法的缺点在于，物质在溶剂中的浓度非常低并且存在大量的文拉法辛的不溶性锂盐，该不溶性锂盐在四氢呋喃溶剂中形成。

WO 02/64543披露了一种使用试剂如L-三仲丁基硼氢化钠(L-selectride)通过文拉法辛的去甲基化来制备ODV的方法。然而，由于试剂的成本，这种方法是相对昂贵的。

还披露了这样的方法，其描述了使用三溴化硼作为试剂来进行去甲基化。然而，该方法遇到需要低温的主要缺点和与使用三溴化硼有关的危险。因此，该方法并不适合于大规模使用。

WO 02/64543和WO 03/48104披露了一种在190℃-200℃下使用十二碳烷硫醇的钠盐在聚乙二醇400中的去甲基化方法。该方法遇到在这样的高温下，ODV的分解是不可避免的缺点。此外，需要采用两种溶剂：甲醇，用于形成甲醇钠的悬浮液；以及聚乙二醇400，用来在高温下进行反应。这使得必须从反应混合物中除去甲醇以获得高温并驱动反应完成。

WO 00/76955披露了一种使用乙硫醇的钠盐的去甲基化方法，然而，该方法遇到产率不是非常高并且提供低纯度的产物的缺点。低沸点乙硫醇(沸点35℃)的使用意味着，在工业规模上试剂的处理和存储是困难的并且具有安全性问题。此外，乙硫醇是剧毒的并且具有很有害的气味，其也不适合于工业生产。此外，使用氢化钠来形成乙硫醇的钠盐在商业规模上也是不方便的。

WO 2007/071404披露了使用硫化钠作为用于文拉法辛的去甲基化的试剂。然而，该方法具有以下缺点：需要不便的、约30小时的长期反应时间。

因此，在现有技术中披露的方法遇到许多缺点，如中等至低产率；获得不纯状态的ODV(Ⅱ)；非常高的温度；漫长的过程；和/或使用昂贵的、有毒的和/或危险的试剂，其并不推荐用于商业规模，如L-三仲丁基硼氢化钠、乙硫醇、三溴化硼以及正丁基锂。

因此，期望开发一种用于去甲基化文拉法辛以获得ODV的可替换的有效的、不危险的且经济的方法。

发明目的