[发明专利]用于肠胃外给药超短效β-肾上腺素受体拮抗剂的药物组合物

说明书

本发明涉及一种用于以溶液形式肠胃外给药超短效β-肾上腺素受体拮抗剂的药物组合物。

超短效β-肾上腺素受体拮抗剂(Ultrakurzwirksame β-AdrenorezeptorAntagonist)如盐酸艾司洛尔(Esmolol)、盐酸兰地洛尔(Landiolol)(两种心选择性β₁-受体阻滞剂)和盐酸氟司洛尔(Flestolol)，由于其很短的消除半衰期而以肠胃外制剂形式主要用于麻醉、急救和重症监护药物中。

为了本发明的目的，术语“超短效”是指活性物质的消除半衰期短于β₁-受体阻滞剂美托洛尔(Metoprolol)(半衰期t_1/2为90分钟)。更具体地说，本发明使用的β-肾上腺素受体拮抗剂的消除半衰期优选少于20分钟。

此时的问题是，一方面，这些活性物质在水溶液中的稳定性低，因为它们分解成游离酸和醇(在艾司洛尔的情况下则水解成纯酸和甲醇)[例如：Baaske DM，Dykstra SD，Wagenknecht DM，Karnatz NN，Stability of esmololhydrochloride in intravenous solutions，Am J Hosp Pharm.1994年11月1日，51(21)：2693-6；Tamotsu Yasuda，Hiroyuki Kamiya，Yoko Tanaka，GoWatanbe，Ultrashort-acting cardioselective beta-blockade attenuatespostischemic cardiac dysfunction in the isolated rat heart，Eur J CardiothoracSurg 2001；19：647-652]。

另一方面，要给药的活性物质的浓度(例如艾司洛尔)是如此之高，以致于这些溶液通常出现高渗。为了稳定这些溶液，在许多情况下还加入浓度大约为25％的酒精。由于这些制剂技术问题，在重症监护药物中应用艾司洛尔伴随着额外的风险。

与此相反，商业上可获得的兰地洛尔目前例如只可以得到固体制剂的形式，直到用于重症监护药物之前才必须溶解，从而导致不必要的时间损失。从CN 1827109A可知含兰地洛尔的冻干组合物。

解决上述关于艾司洛尔的问题的研究包括添加葡萄糖[Wiest DB，Garner SS，Childress LM.，Stability of esmolol hydrochloride in 5％ dextroseinjection，Am J Health Syst Pharm，1995年4月1日；52(7)716-8]、调节pH值至＜6[Rosenberg LS，Hostetler CK，Wagenknecht DM，Aunet DA.，Anaccurate prediction of the pH changes due to degradation：correction for a“produced”secondary buffering system，Pharm.Res.1988 Aug；5(8)：514-7.]、以及添加高浓度的丙二醇[http://www.rxlist.com/cgi/generic3/esmolol.htm]。

WO 85/04580描述了含有为0.1％至30％重量份的艾司洛尔的溶液，该溶液还含有缓冲剂和5至60％份额的乙醇。

EP 0 403 578 B1的权利要求1要求保护一种治疗心脏病的可注射的水性组合物，其含有的(盐酸)艾司洛尔有效成分的量为1毫克至250毫克艾司洛尔/毫升溶液，并含有0.01至0.04M的缓冲剂，pH值范围为4.5至5.5。

国际申请WO 02/076446描述了一种艾司洛尔溶液，其含有0.1至500毫克/毫升的盐酸艾司洛尔、0.01至2M的缓冲剂和1至500毫克/毫升的渗透性调节剂。

欧洲专利申请EP 1 417 962 A描述了一种药物组合物，其含有30毫升至70毫升的稀释剂和1500毫克至3500毫克的艾司洛尔或其药学上可接受的盐。

尚未知道关于解决兰地洛尔已知问题的研究。

本发明的目的是提供用于肠胃外给药(特别是注射或输注)超短效β-肾上腺素受体拮抗剂的组合物，该组合物一方面储存稳定性高，另一方面具有适合给药的克分子渗压浓度此外，该组合物还应该表现出血管保护特性，这一点尤其在高活性物质浓度时(如在艾司洛尔的情况下)非常重要。