[发明专利]固体内核中包含生长激素的固体脂质微囊

说明书

本发明涉及具有持续释放性能的生长激素(GH)配制剂，特别是人类生长激素(hGH)和制备它们的方法。所述生长激素配制剂可以不经过蛋白质变性而生产，并且可以通过常规的注射器或医疗或电子注射设备经具有小直径的针头方便地给药于需要该配制剂的人。

目前对于人中hGH缺乏症的治疗方案是，例如，主要基于通过皮下注射的生长激素递送。hGH在调节细胞和器官生长以及在发育和老化的各个阶段的生理功能中起至关重要的作用。例如，hGH的过量产生导致儿童巨人症和成人肢端肥大症，而生产不足则导致儿童侏儒症[Mauras等人，J.Clin.Endocrinology and Metabolism，85(10)，3653-3660(2000)；Frindik等人，Hormone Research，51(1)，15-19(1999)；Leger等人，J.Clin.Endocrinology and Metabolism，83(10)，3512-3516(1998)]、特纳综合征(仅为女性)[Bramswig，Endocrine，15(1)，5-13(2001)；Pasquino等人，Hormone Research，46(6)，269-272(1996)]和慢性肾功能不全[Carroll等人，Trends inEndocrinology and Metabolism，11(6)，231-238(2000)；Ueland等人，J.Clin.Endocrinology and Metabolism，87(6)，2760-2763(2002)；Simpson等人，Growth Hormone & IGF Research，12，1-33(2002)]。在成人中，hGH缺乏症会影响蛋白质、碳水化合物、脂类、矿物质和结缔组织的代谢过程并导致肌肉、骨骼或皮肤萎缩[Mehlsand Haas，Growth Hormone & IGF Research，Supplement B，S31-S37(2000)；Fine等人，J.Pediatrics，136(3)，376-382(2000)；Motoyama等人，Clin.Exp.Nephrology，2(2)，162-165(1998)]。其它hGH缺乏症-相关的紊乱表现为生长不足或包括AI DS消耗综合征[Hirschfeld，Hormone Research，46，215-221(1996)；Tritos等人，Am.J.Medicine，105(1)，44-57(1998)；Mulligan等人，J.Parenteral and Enteral Nutrition，23(6)，S202-S209(1999)；Torres and Cadman，BioDrugs，14(2)，83-91(2000)]和Prader-Willi综合征[Ritzen，Hormone Research，56(5-6)，208(2002)；Eiholzer等人，Eur.J.Pediatrics，157(5)，368-377(1998)]。

许多产品已经被开发以试图满足稳定和长效并因此可以通过较低频率的注射时间表递送的hGH疗法的需要。

为此，各种药物递送技术，如水凝胶[Katakam等人，J.ControlledRelease，49(1)，21-26(1997)；Kim and Park，J.ControlledRelease，80(1-3)，69-77(2002)]、脂质体[Weiner等人，J.Pharm.Sci.，74(9)，922-925(1985)]、油乳剂[Yu等人，J.Pharm.Sci.，85(4)，396-401(1996)；Zhao等人，J.Dairy Sci.，75(11)，3122-3130(1992)]和可生物降解的聚合物微球体[Jostel等人，Clin.Endocrinol.(Oxf)，62(5)：623-627(2005)；Sun等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，289(3)：1523-1532(1999)；Jones等人，Adv.Drug Deliv.Rev.，28(1)：1-84(1997)；Johnson等人，Wat Med，2(7)：795-799(1996)]，已经被采用。然而，所产生的hGH配制剂往往显示不希望的药物突释(burst release)或者可能难以生产。