[发明专利]用于治疗癌症的治疗剂的组合

说明书

本发明涉及包含血管破坏剂(vascular disrupting agent，VDA)如5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸或其可药用盐、酯或前药和一种或多种药学活性剂的组合；包含该组合的药物组合物；包括该组合的治疗方法；所述组合的制备方法；和包含该组合的商业包。

发明背景

目前在临床环境中正在测试5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸与紫杉醇和卡铂组合的抗肿瘤效力，并且在一项实验中将其与多西他赛组合。尽管尚不了解5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的确切作用机理，但是据信导致了各种细胞因子失调，并且具有类似活性的化合物显示促进其功效。

发明概述

本申请将5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸与化疗剂组合以有效治疗实体瘤。

本发明涉及组合产品，其包含：

(a)VDA；和

(b)一种或多种药学活性剂。

本发明还涉及药物组合物，其包含：

(a)VDA；

(b)药物活性剂；和

(c)可药用载体。

本发明还涉及商业包或产品，其包含：

(a)VDA的药物制剂；和

(b)用于同时、并行、单独或依次应用的药物活性剂的药物制剂。

组合伴侣(a)和(b)可以在一个组合单位剂型中或在两个单独的单位剂型中一起、一个接一个或单独地施用。单位剂型也可以是固定组合产品。

本发明还涉及包含如下成分的组合来预防或治疗哺乳动物、特别是人的增殖性疾病或与持续血管生成相关或由其引发的疾病的方法：

(a)VDA；和

(b)一种或多种药学活性剂。

在一项实施方案中，VDA是5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸或其可药用盐、酯或前药。

附图详述

图1示例了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(化合物A)与2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物B)的组合的抗肿瘤活性。

图2示例了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸与紫杉醇和卡铂和化合物B组合的抗肿瘤活性。

图3示例了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸与紫杉醇和卡铂和4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮(化合物C)组合的抗肿瘤活性。

图4示例了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸与紫杉醇和卡铂和依维莫司组合的抗肿瘤活性。

图5示例了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸与紫杉醇和卡铂和帕妥匹隆组合的抗肿瘤活性。

图6示例了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸与多西他赛和贝伐单抗组合的抗肿瘤活性。

图7示例了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸与多西他赛和曲妥单抗组合的抗肿瘤活性。

发明详述

I.VDA

本发明的VDA具有式(I)：

其中

(a)R₄和R₅与它们所连接的碳原子一起形成具有取代基-R₃和基团-(B)-COOH的6-元芳族环，其中B是取代或未取代的直链或支链C₁-C₆烷基，它是饱和的或烯族不饱和的；且

R₁、R₂和R₃各自独立地选自H、C₁-C₆烷基、卤素、CF₃、CN、NO₂、NH₂、OH、OR、NHCOR、NHSO₂R、SR、SO₂R或NHR，其中R各自独立地是任选被一个或多个选自羟基、氨基和甲氧基的取代基取代的C₁-C₆烷基，或

(b)R₄和R₅之一是H或苯基，且R₄和R₅中的另一个是H或可以任选被取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基、C₁-C₆烷基、环烷基或芳烷基；

R₁是H或者C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；