[发明专利]抑制白血病干细胞的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于抑制白血病干细胞的方法，特别是用于抑制与急性骨髓性白血病(AML)以及其它血液癌症病症相关联的白血病干细胞从而作为对抗这些血液癌症病症的有效治疗。

背景技术

血液癌症病症是例如白血病以及恶性淋巴组织增生性病症类型的癌症，其影响血液、骨髓以及淋巴系统。

白血病可以分为急性白血病和慢性白血病。急性白血病可以进一步分为急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴样白血病((ALL)。慢性白血病包括慢性骨髓性白血病(CML)和慢性淋巴样白血病(CLL)。其它相关病症包括骨髓增生异常综合症(MDS，以前被称作“白血病前期”)，其是由骨髓样血细胞的无效生成(或发育异常)以及转化为AML的风险所组合的多种血液病症的集合。

白血病干细胞(LSC)是具有与正常干细胞相关联的特征(即，自我更新的特性以及形成多谱系的能力)的癌细胞。已经提出此类细胞在血液癌症(例如AML)中作为不同的群体始终存在。¹

急性骨髓性白血病(AML)是一种克隆紊乱，其临床表现为增加的异质增殖以及未分化的骨髓样母细胞。白血病体系是由一小群的LSC维持的，它们具有不同的自我更新的能力，并且能够分化成白血病前体(progenitor)¹。这些前体生成大量的白血病母细胞，这些母细胞在诊断和复发的患者体内很容易被检测到，最终导致死亡^2-4。与快速分裂的克隆生成的前体^3，5，6相比较，AML-LSC通常被报告为静止期的细胞。LSC的这种特性使得靶向增殖细胞的传统化学疗法的有效性降低，这潜在地解释了当前的经验，即高比例的AML患者进入完全缓解期，但几乎总是复发，其中小于30％的成人存活超过4年⁷。此外，微小残留病(minimal residualdisease)的出现以及欠佳的存活率被归结为在AML患者中在诊断时的高LSC频率⁸。所以，对于AML(以及与以上提及的相类似的其它血液癌症病症)的长期治疗而言必须发展新的治疗方法以便特异性地消除LSC^9-14。

AML-LSC和正常的造血干细胞(HSC)共有缓慢分裂的、自我更新能力、以及表面标记物(例如CD34⁺CD38^-表型)这些常见特性。然而，除了已改变的其它细胞表面标记物的表达之外，还已被报道LSC具有增强的自我更新活性，这二者为治疗开发提供了目标。白细胞介素-3(IL-3)通过与细胞表面受体进行相互作用而介导其作用，所述细胞表面受体由2个亚基(α亚基(CD123)以及β共同(β_c)链(CD131))组成。α链与β链的相互作用形成针对IL-3的高亲和力受体，β_c链介导随后的信号转导^15，16。已经广泛地报道了CD123在AML母细胞、CD34⁺白血病前体以及LSC上相对于正常血液细胞的过量表达^17-23，并且在一些研究中已经提议其作为LSC的标记物^24，25。CD131也被报道在AML细胞上^21，25表达，但对于它在AML-LSC上的表达存在着相冲突的报道^23，25。

CD123在AML细胞上的过量表达赋予了一系列相对于正常血液细胞的生长优势，其中很大比例的AML母细胞被报道响应于IL-3而在培养物中增殖^26-31。此外，CD123在AML细胞上的高水平表达与以下各项相关：由IL-3刺激的STAT-5激活的水平；循环细胞的比例；更为原始的细胞的表面表型；以及凋亡抗性。临床上，CD123在AML中的高表达与较低的存活期、较低的完全缓解速率以及在诊断时较高的母细胞计数相关联^19，21，32。

与HSC相比，CD123在LSC上的增加的表达为治疗性靶向AML-LSC提供了机会。单克隆抗体(MAb)7G3(针对CD123而产生的)之前已显示抑制IL-3介导的白血病细胞系以及初级细胞的增殖和激活³³。然而，还不清楚靶向CD123是否可以功能性地损伤AML-LSC，以及它是否能够抑制它们的骨髓龛(bonemarrow niche)中的归巢、沉积以及增殖。而且，直接抑制IL-3介导的信号传导相对于抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)在7G3靶向AML-LSC的能力方面的相对贡献仍然是未解决的。