[发明专利]用于生产珠粒的系统和方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于生产珠粒(例如高密度珠粒)的系统和方法。更具体地，本发明涉及用于生产珠粒(例如高密度珠粒)的连续方法和设备，所述高密度珠粒包含被聚合材料包围的高密度核颗粒。

技术背景

包含聚合物材料的珠粒被普遍用作色谱介质的基础基质(base matrix)，最普遍使用的聚合物材料为琼脂糖。琼脂糖作为基础基质是理想的，因为其具有最小的非特异性吸附，亲水性，对例如碱和溶剂的强化学耐受性，高孔隙率，和用于交联与功能化的丰富OH-基。一类色谱介质包含一种或多种外侧具有琼脂糖涂层的核颗粒。这类珠粒尤其适用于流化床吸附，因为必须控制这类珠粒的密度来对抗流化流(fluidizing flow)的浮力，这类珠粒也可用作离子交换和亲和填充床(packed-bed)介质。

制造琼脂糖珠粒的一种常见方法是在搅拌釜中使包含琼脂糖的水性液体与疏水液体接触。该间歇方法通常用于制造均匀和有核的珠粒。在存在核材料时将琼脂糖固体悬浮于水中，然后加热至琼脂糖的熔点(约90℃)或高于熔点。然后在搅拌釜中将热琼脂糖溶液倒入热的疏水流体中。疏水流体可以是溶剂例如甲苯或矿物油。因为水性琼脂糖溶液和疏水流体不混合，所以持续的搅动使两种液体成为乳液，被热的琼脂糖溶液包围的核材料成为悬浮于疏水流体中的小微滴。通常添加在疏水流体中可溶的表面活性剂来稳定小微滴，使它们不聚结成更大的微滴。然后在搅拌罐中将乳液逐步冷却30-300分钟，使微滴固化成为凝胶化的珠粒。然后可以将珠粒洗涤和过筛，将分布窄化至有用的范围。

在EP 1 764 151(与US 2007/0069408相同)中描述了用于生产具有固体核的琼脂糖或琼脂糖珠粒的不同方法。所述方法涉及将琼脂糖溶于/熔于合适的液体中，将其与疏水液体混合形成乳液，并将所述乳液保持在等于或大于琼脂糖凝胶化点的温度下，使所述乳液经过静态混合器得到琼脂糖微滴，并在第二疏水液体浴中固化所述琼脂糖微滴。然后可以通过倾析或离心分离来回收珠粒。可以将珠粒洗涤并使用，或进一步加工来交联琼脂糖和/或对琼脂糖添加多种功能性。EP 1 764 151使用静态混合器来代替搅拌釜来最小化琼脂糖珠粒形成中的不均一性，从而生成了制造珠粒的连续方法。

在CN 1457919 A中公开了用于制备涂覆有琼脂糖凝胶薄壳介质的高密度核材料的方法，所述方法通过制备悬浮液并在添加乳化剂后在沙拉油中乳化来来完成。通过在相同的反应器中冷却形成珠粒。

在现有技术中，大部分公开涉及实验台规模的方法，其中整个方法(加热、乳化和冷却)在同一个反应釜中进行30分钟或更长的时间。在实际的大量生产规模或工业规模生产中，过程时间、尤其是冷却时间可能长得多。现有技术公开中的另一问题是现有技术中描述的方法不是连续方法，或者提供核颗粒的乳液时使用不足的剪力；要提供高密度珠粒的聚合材料(例如琼脂糖)和疏水液体优选地具有小平均尺寸，以避免或最小化珠粒聚结成更大的团聚珠粒和不规则的块。

因此，期望使用真正连续的方法用于珠粒生产例如高密度珠粒生产，来代替大批量间歇方法。尽管研究和记录了多种类型的珠粒生产方法，但是专利和文献没有关于珠粒(例如高密度珠粒)的连续工业规模生产的记载。

因此，期望提供用于生产珠粒(例如高密度珠粒)的改进的方法和改进的系统，尤其是珠粒(例如高密度珠粒，其具有高度规则球形形状和小平均颗粒尺寸以及最小的珠粒团聚)的连续工业规模生产。本发明提供了这样的方法。

发明目的

本发明的实施方式的目的是提供以连续和工业规模生产珠粒(例如高密度珠粒)的方法和系统。

发明内容

因此，本发明的一个方面涉及用于生产包含能够凝胶化的材料的珠粒的方法，所述方法包括步骤：

(i)将(a)包含能够凝胶化的材料的液体组合物和(b)第一疏水相合并；

(ii)通过施加外部机械能，在第一反应器中对液体组合物和第一疏水相进行用于乳化的手段，生成包含处于第一疏水相中的个体微滴的乳液，所述微滴包含能够凝胶化的材料(其中能够凝胶化的材料提供不连续相，第一疏水相提供连续相)；

(iii)通过将乳液从第一反应器转移至稳定化反应器中来稳定微滴，其中对步骤(ii)中获得的乳液施加用于凝胶化的手段，从而在5分钟或更少时间内获得凝胶化，并形成珠粒。

本发明的另一方面涉及包含第一反应器的系统，所述第一反应器包含：