[发明专利]抗病毒的核苷化合物

说明书

本发明涉及核苷衍生物，其可通过口服有效吸收并在肝脏中生成高水平的相应的磷酸化核苷。单磷酸酯可以被转化为各自的三磷酸酯，所述三磷酸酯抑制HCV复制并用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。

近年来，鉴定治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的NS5B聚合酶的核苷抑制剂引起了广泛的兴趣。尽管该领域的研究者最初的报告描述了中等的效力，但在Merek提供了MK-0608在黑猩猩中的评价结果时，这类药物的巨大潜能已显得很清楚。(Olsen，D.B.；Carroll，S.S.；Davies，M.E.；Hahdt，L.；Koeplinger，K.；Zhang，R.；Ludmerer，S.；MacCoss，M.；Hazuda，D.J. Robust suppression of viral replication in HCV infected chimpanzees by anucleoside inhibitor of th

其它先前开发的药物不能产生如此显著的效能。例如NM283(Idenix，最近中断)在黑猩猩中的病毒效价中仅产生1.15log₁₀的降低量(7天，16.6mg/kg/天)。(Standring D.N.；Lanford R.；Wright T.；Chung R.T.；BichkoV.；Cretton-Scott E.；Pan-Zhou X.；Bergelson S.；Qu L.；Tausek M.；Bridges E.；Moussa A.；Storer R.；Pierra C.；Benzaria S.；Gosselin G.；La Colla P.；Sommadossi J.P.NM 283 has potent antiviral activity againstgenotype 1 chronic hepatitis C virus(HCV-1)infection in the chimpanzee.J.Hepatology，2003，38，(Supp 2)，3.)。在2期研究中，R1626(Roche)以1500mg BID持续14天达到血清病毒效价平均1.2log₁₀的降低。(Roberts，S.；Cooksley，G.；Shaw，D.；Berns，H.K.；Brandl，M.T.；Fettner，S.H.；Hill，G.；Ipe，D.；Klumpp，K.；Mannino，M.；O′Mara，E.；Tu，Y.；Washington，C.B.，Interim results of a multiple ascending dose study of R1626，a novelnucleoside analog targeting HCV polymerase in chronic HCV patients.41^st Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver，Vienna，April 26-30，2006.)。

这些药物(它们都显示了良好的核苷血浆水平)的效力差异可能是由于磷酸化速率的差异，以及由此造成的肝中三磷酸酯水平的差异。一种防止最初核苷磷酸化的低速率的方法是利用该核苷单磷酸酯的前药(激酶旁路)。对这一目的尝试了多种前药，但是很少显示达到口服生物利用度和体内实现单磷酸酯的细胞内递送。

一种此类前药是芳基酰胺化物(McGuigan)类型。尽管这些前药在体外显示了显著的单磷酸酯的细胞内递送，但是很少有报道其体内应用。(相反，采用膦酸酯的研究记录表现较好)。McGuigan的一份著名报告详述了阿巴卡韦的芳基酰胺前药在短尾猴中的药代动力学评价。(McGuigan，C.；Harris，S.A.；Daluge，S.M.；Gudmundsson，K.S.；McLean，E.W.；Burnette，T.C.；Marr，H.；Hazen，R.；Condreay，L.D.；Johnson，L.；DeClercq，E.；Balzarini，J. Application of phosphoramidate pronucleotidetechnology to abacavir leads to a significant enhancemen