[发明专利]包含放线菌甘油酰基衍生物抗原的药物组合物,其提取方法以及其抗结核病的用途

说明书

本发明涉及放线菌甘油酰基衍生物抗原的治疗用途，其提取方法以及其治疗或预防结核病的用途。

据估计每年结核病引起200万例死亡。该疾病的致病因子是一种细菌，结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，全世界每三个人中有一个被这种细菌感染。其由被感染的人的喷嚏或咳嗽通过空气传播。该细菌可以以无活性状态藏匿于受感染的人中，该受感染的人永远不会发展该疾病。然而，在特定条件下，如年老或免疫系统受抑制，该细菌会变得有活性并引起活性结核病的发生。

分枝杆菌的被膜似乎是分枝杆菌(Mycobacterium)属的细菌毒力的重要部分。事实上，多至分枝杆菌40％的干重由脂质组成。已经显示这些脂质参与了宿主免疫应答的调制。一些脂质为对于CD1蛋白质刺激非常规的αβT细胞的抗原。大部分分枝杆菌脂质抗原由CD1b同种型所呈递。一大组结构上非常不同的分子都是这种情况，如分枝菌酸，葡糖单分枝菌酸酯(monomycolate)，硫代甘油脂及磷脂酰肌肌醇甘露糖苷(phosphatidyl-myo-inositol mannosides，PIM)。

特异于几种最丰富的分枝杆菌脂质的CD1限制性T细胞的存在强烈暗示着CD1蛋白质在对结核分枝杆菌的宿主应答中是重要的。

目前，有两种对抗结核病的方式：抗生素治疗和疫苗接种。

用于预防结核病的疫苗由牛结核杆菌(Mycobacterium bovis)物种的活减毒细菌构成。以在20世纪初首先涉及它的两位科学家将其命名为BCG(Bacillus of Calmette and Guerin)。显著地，用于免疫接种的BCG的不同菌株在Behr M.A.等人Science(1999)284：1520-1523中有所描述。

除了其为活疫苗(这使之不能用于免疫抑制的患者)这一缺陷之外，其针对结核病的保护作用是有争议的。因此，根据不同研究，BCG在成人中的保护性效力范围为从0％-80％，此外，其不能针对肺结核——成人中最流行的疾病进行保护。

此外，已经在超过35个国家发现结核分枝杆菌的抗生素抗性菌株。

因此，本发明的一个主题是提供治疗和/或预防结核病的更有效方式。

因此非常需要提供进一步的新的免疫原性化合物。

显著地，本发明提供了新抗原，已显示其在体外刺激CD1-限制性T淋巴细胞。所述抗原为甘油单分枝菌酸酯衍生物，已经从放线菌如分枝杆菌中分离出来。

分枝菌酸衍生物的特征已经有大量报道(Laval等人，Anal Chem2001，73(18)：4537-4544；Villeneuve M.等人，Biochim Biophys Acta2005，1715(2)：71-80；Villeneuve M.等人，Biochim Biophys Acta 2007，1768(7)：1717-1726；Watanabe M.等人，Microbiology 2001，147(Pt7)：1825-1837)。

这些化合物是已知的，尽管其治疗用途还没被公开或指出，这是本发明的一个目的。此外，根据本发明的一个进一步的目的，其对应的乙酰化形式和还原形式以及这些化合物的特异性(R)对映异构体是新型的。

更具体而言，本发明涉及下列通式(I)的化合物，及其对映异构体、非对映异构体，其混合物，以及其治疗用途：

其中：

R为包含20-90个碳原子的α-烷基化、β-羟基化羧酸的残基；

R’代表氢原子或酰基基团(-C(＝O)-烷基)，其中烷基包含1-10个碳原子；并且

^*表示不对称碳原子。

优选地，甘油骨架的不对称碳(^*)显示出(R)构象。

优选地，R为具有式：

其中(I)通过----附着到R上；并且

T代表甲基基团或者分支的或线性的C10-C60烃链，或其衍生物，其另外包含一个或多个双键、-(C＝O)-基团、环丙基和/或环氧基(epoxy)，和/或另外由一个或多个选自OH、O甲基的基团所取代；

^**代表不对称碳原子；

n1，n2为相同的或不同的，独立地代表整数。

优选地，n1为5-40，更优选地5-30之间包含的整数；

优选地，n2为5-30；更优选地10-20之间包含的整数；

优选地，两个^**C不对称碳原子都显示出(R)构象；